Эффекты использования тестостерона
Введение
Испытания тестостерона (TTrials) представляли собой скоординированную серию из 7 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований с участием 788 мужчин со средним возрастом 72 года для определения эффективности повышения уровня тестостерона у пожилых мужчин с низким его уровнем. Лечение тестостероном увеличило средний уровень тестостерона с низкого исходного уровня до средне-нормального через 3 месяца и поддерживало этот уровень до 12 месяца.
Предыдущие исследования эффекта лечения тестостероном у пожилых мужчин были основаны на наблюдениях о том, что с возрастом у мужчин уровень тестостерона в сыворотке снижается, а также на сравнении между последствиями старения и явным гипогонадизмом. Исследования показали, что по мере того, как мужчины стареют от третьего до девятого десятилетия, уровень тестостерона у них снижается. Снижение постепенное, умеренное по сравнению со снижением уровня эстрадиола при менопаузе у женщин, варьируется от мужчины к мужчине и связано с сопутствующими заболеваниями. Параллели между старением у мужчин и явным гипогонадизмом включают снижение энергии, снижение сексуальной функции, уменьшение мышечной массы и увеличение жировой массы, снижение плотности костей и увеличение частоты переломов, а также снижение гемоглобина. Кроме того, лечение тестостероном мужчин с тяжёлым гипогонадизмом демонстрирует заметное увеличение сексуальной функции, энергии и мышечной массы (хотя и в разной степени), снижение жировой массы, увеличивается минеральная плотность костной ткани и уровня гемоглобина.
Разработка TTrials
TTrials был разработан в ходе интенсивных обсуждений в течение 6 лет, основываясь на опыте во многих научных областях, которые предстоит изучить, а также на планировании и анализе клинических испытаний. Целью исследований было реализовать рекомендации МОМ, отобрав пожилых мужчин, у которых были явно низкие концентрации тестостерона по сравнению с молодыми мужчинами и симптомы, соответствующие низкому уровню тестостерона, назначив им тестостерон или плацебо, и определив эффективность в нескольких постулируемых областях. Было решено включить мужчин в возрасте ≥65 лет, у которых был явно низкий уровень тестостерона по сравнению с молодыми мужчинами. Первоначальная цель составляла <250 нг/дл; однако, когда первоначальный скрининг показал, что это значение было слишком строгим, чтобы набрать участников с приемлемой скоростью, было выбрано значение <275 нг/дл. Чтобы результаты могли быть широко применимы к пожилым мужчинам с низким уровнем тестостерона, были включены мужчины с сопутствующими заболеваниями, если только эти состояния не могли подвергнуть мужчин чрезмерному риску. Таким образом, в исследования не вошли мужчины с раком простаты в анамнезе и те, чей риск, любого рака простаты составлял> 35%, а риск рака простаты высокой степени злокачественности >7%. Исключены были также мужчины, у которых симптомы нижних мочевыводящих путей были умеренно тяжёлыми, согласно международной шкале симптомов простаты >19. Исключены были и мужчины с любым раком и люди с тяжёлыми заболеваниями сердца, почек или печени.
Участники были распределены на лечение с использованием метода минимизации, который позволяет сбалансировать большее количество исходных переменных, чем рандомизация со стратификацией. Балансирующие переменные включали участие в трёх основных исследованиях, место проведения испытаний, уровень скринингового тестостерона (<200 или >200 нг/дл), возраст (<75 или >75 лет), использование или неиспользование антидепрессантов, а также использование или неиспользование ингибиторов ФДЭ-5. Препаратом тестостерона был AndroGel 1%. Гель плацебо был аналогичен по внешнему виду, консистенции и аромату. Начальная доза AndroGel, 5 г в день, подбиралась в зависимости от концентрации тестостерона в сыворотке крови, на 1, 2, 3, 6 и 9 месяцах, чтобы поддерживать концентрацию тестостерона в сыворотке в пределах нормального диапазона для молодых мужчин.
Чтобы претендовать на зачисление, потенциальный участник должен был соответствовать указанным общим критериям включения, а также конкретным критериям включения хотя бы в одно из трёх основных исследований: сексуальная функция, физическая функция и жизнеспособность. Те, кто соответствовал требованиям одного из них, могли участвовать в таком же количестве двух других основных исследований и трёх других исследований (анемия, кости и сердечно-сосудистые заболевания), для которых он имел квалификацию. Все участники были протестированы на когнитивные функции. Основные результаты трёх основных исследований были выбраны так, чтобы иметь клиническую значимость. Размеры выборки для этих трёх исследований были установлены таким образом, чтобы каждое исследование имело 90%-ную мощность для обнаружения величины различия, которая считается клинически значимой для основного результата. Лечение и обследования продолжались в течение 1 года.
Общие результаты во время лечения
Из 788 участников 89% прошли 12-месячное лечение и оценку эффективности; большее число людей совершило промежуточные визиты. Несколько больше мужчин в группе плацебо (n = 48) прекратили приём до 12-го месяца по сравнению с мужчинами в группе тестостерона (n = 35). Средняя концентрация тестостерона в сыворотке у мужчин, получавших тестостерон, увеличилась с явно низкой исходной точки до средне-нормальной для молодых мужчин к 3-му месяцу и оставалась на этом уровне в течение 12 месяцев лечения. Из 394 мужчин в группе тестостерона 301 потребовалось 504 корректировки дозы на 3, 6 и/или 9 месяце, чтобы поддерживать уровень тестостерона в целевом диапазоне. Концентрации свободного тестостерона, ДГТ и эстрадиола в сыворотке крови у молодых мужчин также увеличивались до средних значений. Уровни этих гормонов не изменились у мужчин, принимавших гель плацебо. Из 788 участников 689 участвовали более чем в одном из трёх основных испытаний, а многие также участвовали в одном или нескольких других испытаниях.
Результаты исследования сексуальной функции
Лечение тестостероном по сравнению с плацебо существенно повышало сексуальную активность в среднем за все последующие визиты у мужчин, участвовавших в этом исследовании, а также у всех мужчин в TTrials (Рис. 3). Этот эффект наблюдался для большинства видов сексуальной активности, от флирта до полового акта. О клинической значимости этого эффекта можно судить по величине эффекта 0,45, что близко к «умеренному» эффекту 0,5, а также по тому, что тестостерон повышал сексуальную активность всех типов примерно четыре раза в неделю. Тестостерон также существенно повышает либидо и, в меньшей степени, эректильную функцию. О клинической значимости влияния тестостерона на либидо можно судить по ответам на вопрос «Общее впечатление пациентов об изменениях», в котором ~20% мужчин, получавших тестостерон, сообщили, что их сексуальное желание было «намного лучше», чем до лечения, по сравнению с <10% мужчин, принимавших плацебо. Постепенное увеличение общего и свободного тестостерона и эстрадиола было в значительной степени связано с большим улучшением сексуальной активности и либидо, но не эректильной функции.
Тестостерон улучшил большинство аспектов сексуальной функции у пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона, причём эффект был пропорционален увеличению уровня тестостерона. Более сильное влияние на сексуальную активность и либидо, чем на эректильную функцию, согласуется с постулируемыми эффектами тестостерона и тем, что наблюдалось у мужчин с тяжёлым гипогонадизмом. Эти результаты также согласуются с данными другого плацебо-контролируемого исследования в течение 16 недель с использованием другого геля тестостерона у 751 мужчины со средним возрастом 55 лет, у которых был низкий уровень тестостерона.
Исследование физических функций
Для оценки этого параметра было выбрано расстояние, пройденное за 6 минут, а не результата, основанного на мышечной силе, из-за важности ходьбы для поддержания независимости мужчин с возрастом. Это было сделано потому что мужчины, прошедшие отбор, сообщили о трудностях при ходьбе и/или подъёме по лестнице и потому что скорость их ходьбы была <1,2 м/с. Проведение этого теста было стандартизировано. Вторичным показателем результата были самооценки мобильности и функционирования, оценённые с использованием шкалы физических функций краткого опросника медицинских результатов из 36 пунктов (SF-36).
Тестостерон существенно улучшил эти два параметра, когда были проанализированы данные всех 788 мужчин, участвовавших в TTrials. Кроме того, улучшение было статистически значимым для мужчин, которые не прошли квалификацию для испытания физических функций, демонстрируя, что этот результат не был просто вопросом увеличения мощности. Важно отметить, что как мужчины, прошедшие квалификацию для участия в исследовании, так и все мужчины, принимавшие тестостерон, почувствовали, что их ходьба улучшилась больше, чем у мужчин, принимавших плацебо, используя шкалу физических функций SF-36 и общую оценку пациентов.
Таким образом, лечение тестостероном пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона действительно улучшает ходьбу, хотя и в небольшой степени. Лучшим объяснением отсутствия статистически значимого влияния тестостерона на ходьбу у мужчин с медленной ходьбой по самооценке и объективным измерениям является общий небольшой эффект плюс статистическая вариабельность.
Оценка жизненного тонуса
Для этого параметра была выбрана шкала функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT) и усталость в качестве основного показателя результата исследования Vitality Trial. Этот опросник различает энергию на одном конце спектра и усталость на другом он был проверен для оценки энергии и усталости при многих различных заболеваниях. В исследование Vitality Trial были включены мужчины, которые сказали, что их энергичность уменьшилась и их баллы были ниже среднего по шкале FACIT.
Тестостерон по сравнению с плацебо существенно не повышал жизненный тонус, что определялось увеличением на ≥4 баллов по шкале FACIT для 474 мужчин, включённых в это исследование (Рис. 5). Однако влияние тестостерона на этот результат в качестве непрерывного показателя имело пограничную значимость для мужчин, включённых в исследование, и было статистически значимым для всех 788 мужчин, принимавших участие в TTrials. Более того, влияние тестостерона на жизненный тонус (определяемый с использованием подшкалы жизненного тонуса SF-36), настроение (определяемое с использованием шкал положительного и отрицательного аффекта) и симптомы депрессии (определяемые с использованием Опросника здоровья пациента-9) было статистически значимым. Однако величина каждого из этих эффектов была невелика.
Хотя тестостерон не улучшал жизненный тонус по отношению к заранее установленному пороговому значению, он действительно улучшал жизненный тонус, настроение и симптомы депрессии в результате непрерывных измерений с использованием нескольких инструментов. Однако величина каждого из улучшений была небольшой, возможно, связанной с умеренным уровнем низкого уровня тестостерона у участников.
Исследование когнитивных функций
Целью исследования когнитивных функций было определить, улучшит ли лечение тестостероном пожилых мужчин с возрастными нарушениями памяти (AAMI) какой-либо аспект когнитивных функций. В качестве основного результата была выбрана задержка вспоминания абзацев, как определено пересмотренной шкалой памяти Векслера, логическая память II, из-за клинической важности вербальной памяти, которая снижается с возрастом и быстрее перед наступлением деменции. Чтобы избежать высокой стоимости скрининга на AAMI, были проведены все тесты когнитивных функций всем участникам TTrials.
У 493 мужчин с AAMI лечение тестостероном по сравнению с плацебо не улучшило отсроченное запоминание абзацев, а также не улучшило зрительную память, пространственные способности, исполнительные функции, жалобы на субъективную память, глобальные когнитивные функции или немедленное запоминание абзацев. У всех 788 мужчин, принимавших участие в TTrials, тестостерон незначительно улучшал исполнительные функции, но не улучшал никакие другие показатели когнитивных функций.
Влияние на анемию
Целью исследования анемии было определить, приведёт ли лечение тестостероном пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона по сравнению с молодыми мужчинами и необъяснимой лёгкой анемией (исключались те, у кого гемоглобин <10,0 г/дл) повышение гемоглобина на ≥1,0 г/дл и исправить анемию.
Из 788 мужчин, принявших участие в TTrials, у 126 на исходном уровне была анемия (гемоглобин <12,7 г/дл). Из них у 64 были обнаружены известные причины анемии, такие как дефицит железа, витамина B12 или фолиевой кислоты или воспаление. Считалось, что у остальных 62 пациентов была необъяснимая старческая анемия. У мужчин с необъяснимой анемией лечение тестостероном по сравнению с плацебо существенно повышало концентрацию гемоглобина на ≥1,0 г/дл и корректировало анемию (Рис. 6). У мужчин с анемией известной причины тестостерон также существенно повышал концентрацию гемоглобина на ≥1 г/дл и корректировал анемию (Рис. 6). Степень эффекта была умеренной: среднее повышение уровня гемоглобина превышало исходный уровень на 0,8–1,1 мг/дл через 6–12 месяцев. Это повышение могло иметь клиническое значение, поскольку повышение было положительно и существенно связано с состоянием пациента.
Влияние на метаболизм костной ткани
Конкретной целью исследования Bone было определить, приведёт ли лечение тестостероном пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона к увеличению vBMD по оценке с помощью QCT. Был выбран этот результат, поскольку предыдущие исследования показали, что тестостерон влияет на трабекулярную костную ткань больше, чем на кортикальную. Кроме того, QCT не только позволяет отличить метаболизм трабекулярной части от кортикальной, но также не подвержена артефактам остеофитов и кальцификации аорты. Дополнительным преимуществом является то, что прочность кости можно оценить по данным QCT с использованием анализа методом конечных элементов. Остеопороз не был критерием входа.
У 211 мужчин, участвовавших в исследовании Bone, лечение тестостероном в течение 1 года увеличивало vBMD трабекулярной кости позвоночника на 6,8% больше, чем плацебо, и повышало расчётную прочность трабекулярной кости позвоночника на 8,5% больше, чем плацебо (Рис. 7). Тестостерон также существенно увеличил vBMD всех костей, силу позвоночника, а также vBMD трабекулярной и цельной кости. Увеличение ABMD было меньшим.
Сердечно-сосудистые исследования
Зная, что количество участников TTrials будет далеко не достаточным для определения клинического сердечно-сосудистого риска, было решено проверить гипотезу о том, что тестостерон улучшит суррогатный результат - объем бляшек в некальцинированной коронарной артерии, определённый с помощью компьютерной томографической ангиографии (КТА). Этот результат имеет очевидную клиническую значимость и хорошую воспроизводимость, что делает его желательным для продольного исследования.
У 138 мужчин, участвовавших в исследовании сердечно-сосудистых заболеваний, которые прошли КТА как в начале исследования, так и через 12 месяцев, лечение тестостероном было связано со статистически значимым большим увеличением объёма некальцинированных бляшек в коронарной артерии (среднее изменение от 204 до 232 мм 3 ), по сравнению с плацебо (Рис. 8). Мужчины в обеих группах на исходном уровне имели относительно высокие показатели ожирения, гиперлипидемии, гипертонии, диабета и распространённости атеросклероза, что определялось по шкале кальцификации коронарной артерии> 300 единиц Агатстона. Мужчины в группе плацебо на исходном уровне имели как более высокие средние показатели кальцификации, так и более высокий объём некальцинированных бляшек в коронарной артерии по данным CTA; однако все анализы были скорректированы с учётом исходных значений как непрерывных переменных, что должно уменьшить влияние этого дисбаланса. Некоторые данные свидетельствуют о том, что влияние лечения тестостероном на объём некальцинированных бляшек вряд ли было результатом дисбаланса между группами лечения на исходном уровне. Модель линейной регрессии не выявила связи между исходным объёмом бляшек и изменением от исходного уровня к 12-му месяцу. Диаграмма рассеяния изменения объёма некальцинированных бляшек в коронарной артерии по сравнению с исходным объёмом на 12м месяце, которая показала бы любой тип связи, линейной или нелинейной, не свидетельствовала о наличии таковых. Наконец, тестостерон оказывал эффект у мужчин, у которых исходный объем бляшек был меньше медианного значения, что было аналогично эффекту у мужчин, у которых исходный объем бляшек был больше медианы, что соответствовало общему эффекту.
Увеличение объёма некальцинированных бляшек у мужчин, получавших тестостерон, по сравнению с мужчинами, принимавшими плацебо, вызывает беспокойство, поскольку любое уменьшение просвета коронарной артерии можно считать вредным. Увеличивает ли это влияние на суррогатный результат в отношении объёма бляшек клинический сердечно-сосудистый риск, можно будет определить только в ходе более масштабного и продолжительного исследования. Также вызывает некоторые вопросы изначальное состояние испытуемых и их образ жизни, так как многие из них уже находились в группах риска.
Неблагоприятные события
Хотя 1 год лечения менее 800 участников не позволил сделать окончательные выводы относительно риска лечения тестостероном, исследования было разработано так, чтобы свести к минимуму частоту нежелательных явлений и проспективно отслеживать нежелательные явления, которые считаются наиболее вероятными. Таким образом, были исключены мужчины, у которых был умеренно высокий риск рака простаты, судя по риску >35% и риску рака простаты высокой степени >7%. Исключены также были мужчины, у которых были умеренно тяжёлые симптомы нижних мочевыводящих путей, согласно международной шкале симптомов простаты (IPSS)>19. (IPSS представляет собой опросник, используемый для определения наличия симптомов нижних мочевых путей, возможного признака доброкачественной гиперплазии предстательной железы.) Во время лечения контролировалось возможное развитие рака простаты с помощью пальцевого ректального исследования через 3 и 12 месяцев и измерения ПСА в 3, 12 и 18 месяце. Развитие ухудшения симптомов нижних мочевых путей осуществлялось повторным заполнением опросника Международной оценки симптомов простаты через 3 и 12 месяцев.
Исключены были мужчины, у которых концентрация гемоглобина составляла >16,0 г/дл. Уровень гемоглобина контролировался на 3, 6, 9 и 12 месяцах. Мужчины, у которых показатели увеличились до >17,5 г/дл, были обследованы на наличие других причин эритропоэза и получили пониженную дозу тестостерона
Кроме того, исключены были мужчины, которые перенесли инфаркт миокарда или инсульт в течение 3 месяцев и имели артериальное давление >160 мм рт. ст. систолическое или 100 мм рт. ст. диастолическое. При каждом посещении каждому участнику раздавался опросник сердечно-сосудистых событий.
Результаты мониторинга нежелательных явлений
27 мужчин, у которых было подтверждённое повышение ПСА выше триггерного значения в течение 1 года лечения, и 11 мужчин в течение года после лечения были направлены на урологическое обследование. Однако только 3 мужчин прошли биопсию простаты в течение первого года лечения и в течение года после лечения. Рак простаты был диагностирован у одного мужчины в группе тестостерона в течение года лечения, у двух мужчин в группе тестостерона и у одного в группе плацебо в течение года после лечения. IPSS увеличился во время лечения до >19 у 27 мужчин, принимавших тестостерон и 26 мужчин, получавших плацебо. Кроме того, у семи мужчин, принимавших тестостерон, развился эритроцитоз. Кроме того, у семи мужчин в каждой группе лечения развились серьёзные неблагоприятные сердечно-сосудистые события; пять из семи в каждой группе ранее уже пережили сердечно-сосудистые события.
Краткий пересказ опыта экспериментов
TTrials представляло собой семь скоординированных плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивалась эффективность лечения тестостероном в течение 1 года у 788 пожилых мужчин с низким уровнем тестостерона. Насколько известно, это были первые испытания лечения тестостероном у пожилых мужчин, в которых были включены мужчины с явно выраженным гипогонадизмом и с достаточным размером выборки. Таким образом, отрицательные результаты являются надёжными при исключении умеренных эффектов. Лечение повысило уровень тестостерона до среднего уровня у молодых мужчин; однако для поддержания этих уровней был необходим регулярный мониторинг уровня тестостерона и корректировка его дозы.
Лечение тестостероном улучшило большинство аспектов сексуальной функции в умеренной степени. Тестостерон также улучшил продолжительность ходьбы у всех мужчин, но лишь в незначительной степени, а также в небольшой степени улучшил настроение и уменьшил симптомы депрессии. Тестостерон корректировал анемию у мужчин с необъяснимой её причиной, а также у мужчин, у которых была другая, определяемая причина. Тестостерон увеличивал показатель объёмной минеральной плотности кости и повышал прочность костей до такой же степени, что и стандартные методы лечения остеопороза. Тестостерон не улучшил ни одного показателя когнитивных функций.
Лечение тестостероном вызывало эритроцитоз у небольшого числа мужчин. Рак простаты был диагностирован только у одного мужчины во время лечения, а количество мужчин, у которых развились умеренно тяжёлые симптомы нижних мочевыводящих путей, было одинаковым в двух группах лечения. Лечение тестостероном было связано с большим увеличением, чем плацебо, объёма некальцинированных бляшек коронарной артерии; однако исследование не было достаточно масштабным, чтобы оценить его влияние на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.
Основными ограничениями исследования являются отсутствие оценки влияния рациона и физической активности на факторы риска, так как часть исследуемых мужчин уже находилась в зоне риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом не было произведено сравнение рационов питания (или их унификация) для групп тестостерона и плацебо.
