Эритроцитоз после применения тестостерона

Материал из BigBrothersLab


Введение

Гипогонадизм определяется как «биохимически низкий уровень тестостерона на фоне группы клинических симптомов, которые могут включать снижение либидо, повседневной активности, снижение количества случаев спонтанной эрекции, снижение энергии и депрессивное настроение». Также может наблюдаться снижение мышечной массы и силы, увеличение жировой массы, снижение минеральной плотности костей и анемия. Это происходит в результате патологического нарушения гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси. Существуют две формы гипогонадизма: первичная (тестикулярная недостаточность) и вторичная (гипоталамусная или гипофизарная недостаточность). Первичный гипогонадизм представляет собой нарушение выработки тестостерона и характеризируется низким уровнем тестостерона в сыворотке и повышенным уровнем гонадотропинов. Вторичный гипогонадизм возникает в результате недостаточной стимуляции яичек, что характеризуется низким уровнем гонадотропина и низким уровнем тестостерона в сыворотке.

Исследование гипогонадизма показало, что его распространённость старше 45 лет составляет >38%, при этом риск увеличивается на 17% на каждые 10 лет увеличения возраста; однако это исследование включило только показатели анализов крови, а не симптоматику. В Европейском исследовании старения мужчин общая распространённость низкого уровня тестостерона (общий тестостерон <10,5 нмоль/л без симптомов) была 23,3%.. Учитывая увеличение количества тестов с низким уровнем тестостерона и значительное увеличение количества назначений тестостерона, крайне важно, чтобы были полностью понятны риски и преимущества заместительной терапии тестостероном (ЗТТ).

Не смотря на свои положительные эффекты, ЗТТ имеет несколько побочных эффектов, включая повышение уровня эстрогена, гинекомастию и эритроцитоз. В последнее время большое внимание уделяется влиянию ЗТТ на сердечно-сосудистую систему. Обширные дебаты вызвали влиятельные публикации с сомнительными методологиями и противоречивыми выводами, которые предполагают значительный сердечно-сосудистый риск для мужчин, получающих ТТГ, а альтернативные исследования предполагают пользу.

Вызванное тестостероном повышение гемоглобина (Hb) и гематокрита (Hct) может привести к эритроцитозу, который обычно клинически определяется как Hb >18,5 г/дл или Hct >52% у мужчин. Физиологически эритроцитоз определяется массой эритроцитов, которая превышает 125% от ожидаемой для пола и массы тела. Это наиболее распространённый дозолимитирующий побочный эффект ЗТТ. Большая часть беспокойства, связанного с увеличением вязкости крови в результате увеличения массы эритроцитов, связана с потенциальным повышенным риском венозной тромбоэмболии, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения. Однако мало данных подтверждают повышенный риск этих негативных последствий у мужчин, получающих ЗТТ. Здесь рассматривается литература, посвящённая тестостерон-индуцированному эритроцитозу, и суммируются предполагаемые механизмы и риски тромбоэмболических последствий.

Гипогонадизм и терапия тестостероном

Уровни тестостерона снижаются на 1–2% в год после 35 лет, что соответствует снижению на 110 нг/дл за десятилетие жизни. Это возрастное снижение уровня тестостерона часто объясняется сочетанием снижения уровня гонадотропина и гипофункции яичек. Большинство руководств рекомендуют лечение при уровне тестостерона <300 нг/дл с сопутствующими симптомами гипогонадизма.

Первичным лечением гипогонадизма является ЗТТ, которая может улучшить резистентность к инсулину, увеличить костную и мышечную массу, уменьшить количество подкожного жира, снизить уровень ЛПНП, триглицеридов, глюкозы в крови, гликированного гемоглобина и артериального давления, повысить уровень ЛПВП, а также улучшить эректильную функцию и параметры жизни (т. е. повышение энергичности, дружелюбия, снижение гнева, беспокойства и т. д.). Хотя улучшения физиологических параметров достаточно, чтобы оправдать терапию, именно улучшение физических и психических симптомов обеспечивает удовлетворённость пациента.

В настоящее время доступны многочисленные формы тестостерона, включая инъекции короткого и длительного действия, гели и кремы для местного применения, трансдермальные и буккальные пластыри, а также имплантируемые гранулы. Хотя все препараты тестостерона эффективны, уникальный профиль побочных эффектов каждого препарата определяется дозировкой, фармакокинетикой и методом введения.

Тестостерон-индуцированный эритроцитоз

Полицитемия и эритроцитоз взаимозаменяемы для обозначения аномального повышения гемоглобина (Hb) или гематокрита (Hct). Хотя стимуляция эритропоэза является терапевтическим средством при лечении анемий, неясное понимание тромбоэмболического потенциала индуцированного тестостероном повышения уровней Hb и Hct требует тщательного скрининга. В клинических условиях эритроцитоз обычно означает Hb >18,5 г/дл или Hct >52% у мужчин, хотя это определение варьируется. Эндокринное общество использует Hct >50% как относительное противопоказание к началу терапии тестостероном, а Hct > 54% как причину прекращения терапии. Другие профессиональные общества используют уровень Hct в диапазоне 52–55% в качестве порога для изменения или прекращения лечения ЗТТ. При проведении лабораторных исследований пациента рекомендуется использовать одну лабораторию для продольного отслеживания результатов для каждого пациента. Такой подход обеспечивает последовательность и воспроизводимость результатов. Физиологический эритроцитоз можно подразделить на первичный и вторичный подтипы: первичный эритроцитоз возникает в результате опосредованной костным мозгом пролиферации эритрогенных предшественников и вторичный эритроцитоз возникает в результате внешних изменений, компенсаторной реакцией на которые является гиперплазия эритроцитов. Этот компенсаторный ответ может быть физиологически целесообразным (т.е. компенсацией гипоксии) или неадекватным (т.е. вторичным по отношению к ЗТТ).

Эритрогенный эффект тестостерона был хорошо известен ещё до недавнего всплеска его назначений. Увеличение Hct связано с увеличением вязкости крови, снижением венозного возврата и увеличением адгезии тромбоцитов. Клинический и академический интерес в настоящее время связан со стойким повышенным уровнем Hb и Hct и потенциальным повышенным риском тромбоэмболических событий и ишемических последствий из-за гипервязкости крови, особенно в условиях эритроцитоза, индуцированного ЗТТ.

Эритроцитоз и риск тромбоэмболии

В нескольких исследованиях были предприняты попытки оценить связь между эритроцитозом и эндотелиальной дисфункцией. В 1978 году Пирсон и Уэзерли-Мейн наблюдали положительную корреляцию между объёмом эритроцитов и эпизодами сосудистых венокклюзий. Хотя это и не было вызвано тестостероном, было продемонстрировано увеличение риска тромбоэмболии из-за повышенного уровня Hct. В 2010 году Браккан и др. в большом проспективном популяционном исследовании обнаружили, что увеличение Hct на 5% у мужчин приводит к увеличению риска венозного тромбоза; эта взаимосвязь оставалась значимой в многомерной модели с поправкой на возраст, курение и ИМТ. К сожалению, курение оценивалось как дихотомическая переменная, и авторы признали это ограничением, поскольку они не смогли принять во внимание потенциальный дозозависимый эффект. Кроме того, имелось ограниченное количество данных об основных медицинских заболеваниях, которые могли выступать в качестве сопутствующих переменных. В исследовании 2013 года Marchioli et al. рандомизировали 365 взрослых (62% мужчин) с истинной полицитемией в группу более интенсивного (Hct <45%) или менее интенсивного (Hct 45–50%) лечения с первичной конечной точкой времени до смерти от сердечно-сосудистых причин или серьёзного тромбоэмболического события. После 31 месяца наблюдения в группе менее интенсивного лечения наблюдалось значительно больше событий, чем в группе более интенсивного лечения.

При этом многие исследования дали противоречивые результаты, не обнаруживая повышенного риска тромбоэмболии при стойком повышении уровня Hct. Цай и др. использовали проспективные данные исследования риска атеросклероза в сообществах и исследования сердечно-сосудистого здоровья. Среди исследованных переменных повышенный уровень Hct не коррелировал с повышенным риском. Верхний порог Hct составил >43,5%, включая многих субъектов с нормальным уровнем Hct. Неясно, наблюдался ли повышенный риск у субъектов с гематокритом выше более высокого порогового значения. Шибата и др. исследовали связь между тромбоэмболическими осложнениями и эритроцитозом (Hct >85%) на модели трансгенных мышей, не обнаружив никаких доказательств тромбоэмболических осложнений. Авторы предположили, что снижение прочности сгустка и замедление кинетики образования сгустка, возможно, вторичное по отношению к высокой концентрации эритроцитов, приводят к механическому вмешательству во взаимодействия тромбоцитов и фибрина с эндотелием.

Риск эритроцитоза, индуцированного тестостероном

Вышеупомянутые исследования подчёркивают потенциальную связь между повышенной вязкостью крови и тромбоэмболическими осложнениями. Однако на сегодняшний день ни одно исследование не выявило прямой связи между эритроцитозом, индуцированным ЗТТ, и тромбоэмболическими событиями. Одно небольшое исследование исследовало группу из 15 человек, получавших энантат тестостерона внутримышечно каждые 3 недели, и наблюдали корреляцию между повышенным уровнем Hct и транзиторными ишемическими атаками, когда мужчины были разделены на группы со средним значением Hct более или менее 48%. Однако небольшой размер выборки не позволил сделать важные выводы. Широко обсуждаемые исследования Basaria et al., Vigen et al. и Finkle et al. наблюдали повышенный сердечно-сосудистый риск, связанный с ЗТТ, но эти исследования конкретно не коррелируют сердечно-сосудистые события с Т-индуцированным эритроцитозом, несмотря на их методологические недостатки. Что касается риска сердечно-сосудистых событий, несмотря на отсутствие доказательств, FDA потребовало, чтобы производители тестостерона добавляли на этикетки тестостерона предупреждение, указывающее «возможное увеличение риска сердечных приступов и инсультов у пациентов, принимающих тестостерон».

Патофизиология тестостерон-индуцированного эритроцитоза

Было предложено множество объяснений механизма эритроцитоза, вызванного тестостероном. Первоначальные гипотезы предполагали повышенное производство эритропоэтина (ЭПО) почками. В исследовании Maggio et al. 108 мужчин старше 65 лет с уровнем T<475 нг/дл были рандомизированы на 36-месячный курс с использованием тестостеронового пластыря по сравнению с плацебо двойным слепым методом. Из них у 67 мужчин в конечном итоге была взята сыворотка для анализов на тестостерон, гемоглобин и ЭПО с использованием образцов до и после эксперимента. Средние уровни тестостерона и гемоглобина значительно увеличились в группе тестостерона, но существенных изменений в ЭПО между группами тестостерона и плацебо не наблюдалось.

Был предложен механизм индуцированного тестостероном эритроцитоза, направленный на подавление гепсидина, главного регуляторного пептида железа, что впоследствии приводит к увеличению абсорбции железа, увеличению системного транспорта железа и эритропоэза. Различные дозы тестостерона использовались для оценки дозозависимых изменений уровней гепсидина в течение 20 недель вмешательства, при этом было обнаружено, что тестостерон сильно подавлял гепсидин дозозависимым образом. За этим исследованием последовала дальнейшая работа, которая выдвинула гипотезу о том, что «тестостерон временно стимулирует ЭПО наряду с подавлением гепсидина, и эти два механизма приводят к новому «заданному значению» ЭПО при более высоком физиологическом уровне гемоглобина». В этом исследовании брали участие 166 участников рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования тестостерона у пожилых мужчин с ограничением подвижности, которые прошли не менее 6 месяцев участия в исследовании. Субъекты были старше 65 лет, с ограниченной подвижностью и общим уровнем тестостерона 100–350 нг/дл. Субъекты были рандомизированы на группы плацебо или 10 г геля тестостерона. Уровни ЭПО увеличились на 58% от исходного уровня через 1 месяц применения тестостерона и оставались значительно повышенными через 3 месяца. Затем уровни ЭПО имели тенденцию к падению к исходному уровню через 6 месяцев. В когорте плацебо не наблюдалось существенных изменений уровня ЭПО. Авторы далее отметили, что «введение тестостерона сбросило «заданную точку» для ЭПО по отношению к гемоглобину», эти результаты основаны на том, что уровни ЭПО остаются повышенными после увеличения гемоглобина, что указывает на отсутствие отрицательной обратной связи. Более того, тестостерон был связан с подавлением гепсидина на 49%,. Подавление сохранялось через 1 и 3 месяца и возвращалось к исходному уровню через 6 месяцев. Концентрация растворимого в сыворотке рецептора трансферрина (sTR) отражает активацию эритроида и означает обмен железа в плазме и поглощение эритроидного трансферрина. Авторы также заметили повышение уровня sTR в группе лечения тестостероном, но не в группе плацебо. Наблюдаемые гематологические изменения позволяют предположить, что тестостерон увеличивает использование железа для эритропоэза, из-за чего увеличивается гематокрит.

Другие исследования сосредоточились на эстрадиоле как причинном факторе эритроцитоза, основывая свою гипотезу на известной стимуляции кроветворных клеток половыми гормонами. Эстрадиол вырабатывается путём ароматизации тестостерона. In vitro воздействие андрогенов на лимфоциты периферической крови и костный мозг увеличивает активность теломеразы, фермента, участвующего в репликации клеток. Мутированные клетки с низкой теломеразной активностью демонстрировали нормальный уровень теломеразы при воздействии андрогенов, а обработка эстрадиолом приводила к аналогичному эффекту на восстановление теломеразной активности. Снижение уровня регуляции рецептора эстрогена-α (ERα), но не ERβ, ингибирует функцию теломеразы, тем самым изолируя мишень для опосредованной эстрадиолом экспрессии теломеразы, что может привести к усилению пролиферации гемопоэтических клеток.

Другие исследования искали связь в уровнях дигидротестостерона (ДГТ) и гематокрита, независимо от уровня тестостерона и свободного Т, что указывает на участие ДГТ в тестостерон-индуцированном эритроцитозе. В нескольких рандомизированных контрольных исследованиях была предпринята попытка дополнительно выяснить взаимосвязь между ДГТ и тестостерон-индуцированным эритроцитозом путём изучения того, была ли у пациентов, принимавших ингибиторы 5α-редуктазы и ЗТТ, меньшая вероятность развития эритроцитоза. В то время как одно исследование показало увеличение Hct на 4,7%, другое не выявило различий в Hct после лечения. Однако все эти исследования предполагали косвенное влияние уровня тестостерона на гиперплазию костного мозга, не описывая чёткого механизма.

Предполагаемая генетическая корреляция между ЗТТ и повышением уровня Hb и Hct была исследована Zitzmann et al. которые показали, что эритропоэтический ответ на тестостерон обратно пропорционален повторам CAG андрогенного рецептора (AR), которые связаны с активностью AR. Авторы заметили, что мужчины с <20 CAG-повторами имели самый высокий уровень вязкости крови.

Эффекты препаратов тестостерона

Из доступных форм тестостерона внутримышечные инъекции тестостерона ципионата и энантата характеризуются самой высокой частотой эритроцитоза, приближающейся к 40%. Недавние исследования подтверждают единую гипотезу, согласно которой состав, доза и фармакокинетика тестостерона в совокупности определяют риск эритроцитоза, устанавливая продолжительность супрафизиологических уровней тестостерона. Формы тестостерона, которые обеспечивают стабильные концентрации в сыворотке (гранулы, трансдермальные гели и пластыри, а также внутримышечное введение с пролонгированным высвобождением), приводят к низкой частоте эритроцитоза, которая зависит от дозы и уровня в сыворотке и не зависит от продолжительности терапии.

У пациентов, получавших подкожное введение гранул тестостерона в течение в среднем 8 лет, повышение минимального уровня тестостерона линейно коррелировало с увеличением Hb и Hct. Фармакокинетические исследования у пациентов, получающих трансдермальную ЗТТ, показывают, что уровни Hb и Hct повышаются в течение первых 5–6 месяцев терапии, а затем выходят на плато. Прекращение приёма ЗТТ приводит к возврату к исходным уровням Hb и Hct через 3–12 месяцев. Сравнивая влияние тестостерона на гематокрит, Pastuszak и соавторы обнаружили, что гематокрит превышал порог >50% значительно раньше при инъекционном тестостероне по сравнению с гелями и гранулами (10,5±9,1 месяцев против 14,0±12,6 месяцев против 16,4±10,7 месяцев соответственно). Другие исследования обнаружили прямую связь между дозой тестостерона и скоростью эритроцитоза, которая увеличивалась с 11,3% до 17,9% при увеличении дозы геля тестостерона с 50 до 100 мг/день.

Ципионат тестостерона и энантат связаны с наиболее быстрым и значительным повышением уровня тестостерона в сыворотке крови, при этом супрафизиологические уровни тестостерона достигаются в течение нескольких дней после инъекции и возвращаются к исходному уровню через 10–14 дней с последующим снижением до субфизиологического уровня в течение 3 недель, если не принимать повторную дозу. Другие формы тестостерона приводят к более стабильным уровням тестостерона в сыворотке: инъекционный тестостерона ундеканоат с пролонгированным высвобождением поддерживает стабильные уровни в сыворотке в пределах нормального диапазона в течение примерно 12 недель, а трансдермальные варианты поддерживают стабильные уровни при ежедневном приёме. При подкожном введении гранул общий уровень тестостерона достигает пика в течение 2–4 недель после имплантации.

В нескольких исследованиях изучалась более высокая частота эритроцитоза, связанная с инъекционным Т ципионатом и энантатом, по сравнению с трансдермальными препаратами. Добс и др. оценивали 58 мужчин с гипогонадизмом, рандомизированных для трансдермальной или внутримышечной ЗТТ. Оба метода лечения оказались эффективными, хотя внутримышечное введение было связано с развитием эритроцитоза у 43,8% пациентов (Hct>52%) по сравнению с 15,4% в когорте трансдермального введения. Результаты Добса и др. легли в основу обзора 2004 г., в котором рассматривались риски ГБН и рекомендации по мониторингу. Пастушак и др. расширили сравнение, включив в него подкожные гранулы тестостерона (75 мг кристаллического Т, имплантированные 10–14 гранулами для достижения пикового уровня Т в сыворотке 500–800 нг/дл каждые 3–6 месяцев). Авторы обнаружили, что эритроцитоз, определяемый как Hct>50%, чаще встречался при инъекциях (100–200мг Т ципионата или энантата внутримышечно еженедельно), чем при трансдермальном (50–100 мг Т, один-два пакета, наносимых на область плеч ежедневно, Андрогель® 1,62% 20,25–80,1 мг Т, нанесение на кожу от двух до четырёх помп в день) или формы в виде таблеток (66,7% против 12,8% против 35,1% соответственно). Хотя пероральный тестостерона ундеканоат не был одобрен для использования в США, его сравнивали с внутримышечными инъекциями тестостерона ципионата и энантата в исследовании с участием 5813 мужчин. В исследовании использовалось значение Hct>52% для определения эритроцитоза, и было обнаружено, что у 3,4% мужчин, получавших внутримышечные инъекции, и у 0,003% мужчин, получавших пероральную терапию тестостероном, развился эритроцитоз. Однако авторы отметили непоследовательную регистрацию гематокрита в течение периода исследования, что, вероятно, привело к недооценке истинной частоты эритроцитоза.

В проспективном обсервационном исследовании Middleton et al. были изучены побочные эффекты тестостерона ундеканоата, включая вторичную полицитемию. 347 пациентов получили в общей сложности 3022 инъекции ТУ за 3,5 года, при этом у 25 пациентов (7%) развился Hct>50%, а у 14 пациентов (4%) — Hct>52%. Исследование показало контраст в частоте эритроцитоза между препаратами как T-ципионат и Т-енантат (до 40%), и Т-ундеканоатом (до 7%) . Предыдущие фармакокинетические исследования, сравнивающие ТУ (1000 мг каждые 6 недель, затем 1000 мг каждые 9 недель) и энантата (250 мг каждые 3 недели), также показали более высокую и стабильную минимальную концентрацию тестостерона для ТУ по сравнению с энантатом. (от 14,9 ± 5,2 до 16,5 ± 8,0 нмоль/л для ТУ по сравнению с <10нмоль/л для энантата).

Клинические рекомендации

Дозировка тестостерона обычно должна соответствовать рекомендациям производителя. Для групп риска (диабетиков 2 типа, курильщиков, мужчин с ожирением) инъекционные формы тестостерона следует рассматривать только после обсуждения с пациентом потенциальных побочных гематологических реакций. Дополнительные факторы для выбора форм тестостерона с учётом гематологических эффектов включают возраст, который является независимым фактором риска эритроцитоза при ЗТТ. Дополнительные факторы риска, которые следует учитывать перед началом ЗТТ, включают тромбофилии, такие как фактор V Лейдена, синдром антифосфолипидных антител (APLAS) и мутации гена протромбина, высокие уровни фактора VIII и высокие уровни гомоцистеина.

У пациентов, которые соответствуют критериям и желают начать ЗТТ, необходимо оценить исходные уровни Hb и Hct. После начала терапии Общество сексуальной медицины Северной Америки рекомендует мужчинам «регулярно обследоваться» на предмет эритроцитоза. В консенсусных рекомендациях ISA, ISSAM, EAU, Европейской академии андрологии и Американского общества андрологов рекомендуется проверять Hb и Hct через 3–4 месяца, затем через 1 год и в дальнейшем ежегодно. Согласно рекомендациям клинического общества эндокринного общества, при достижении уровня Hct>54% следует либо прекратить ЗТТ, либо предложить терапевтическую флеботомию для снижения риска потенциальных будущих тромбоэмболических событий. В общей практике лечебная флеботомия рекомендуется при Hct ≥50%. В случае тромбоэмболического эпизода у пациентов, получающих ЗТТ, рекомендуется прекратить ЗТТ и начать антикоагулянтную терапию в соответствии с рекомендациями.


Ссылка