Исследование полиморфизма пропионата дростанолона

Материал из BigBrothersLab

Введение

2α-Метил-4,5α-дигидротестостерон 17β-пропионат, известный как дростанолона пропионат или мастерон, представляет собой синтетический анаболически-андрогенный стероид, полученный из дигидротестостерона. Кристаллические структуры двух полиморфов пропионата дростанолона были определены методом рентгеновской дифракции монокристаллов, и оба кристаллизуются в моноклинной кристаллической системе. Другая полиморфная модификация была исследована методом порошковой рентгеновской дифракции, определена методом параллельного отпуска/Монте-Карло и уточнена методом Ритвельда. Анализ структурной конфигурации показывает, что стероидные кольца A, B и C существуют как геометрия стула, тогда как кольцо D принимает конфигурацию искажённой оболочки C13 во всех структурах. Для всех полиморфов энергия решётки была рассчитана с помощью CLP (Кулон-Лондон-Паули) и методов теории функционала плотности сильной связи. Методами локальной электронной корреляции оценена роль электронной корреляции в величине энергий димеров. Природа межмолекулярных взаимодействий проанализирована методами энергетического разложения SAPT0, а также поверхностями Хиршфельда.

Полиморфизм органических соединений – это способность существовать в нескольких кристаллических формах. Полиморфные модификации имеют сходный химический состав, но имеют различную кристаллическую упаковку и расположение. Андрогены представляют собой класс соединений, которые могут быть синтетическими или встречаться в природе у позвоночных и ответственны за развитие и поддержание мужских качеств. Анаболический компонент определённого ААС связан с усилением синтеза белка в мышечных тканях и костях, тогда как андрогенный компонент отвечает за развитие вторичных мужских характеристик, таких как огрубление голоса, рост волос на лице и теле, агрессивность. Синтетические андрогены представляют собой химически модифицированные формы основного мужского гормона тестостерона с целью снижения андрогенных характеристик и повышения анаболических свойств. Несмотря на то, что ААС выполняют определённые функции у позвоночных и очень эффективны для повышения спортивных результатов, их неправильное использование и злоупотребление могут привести к нежелательным и серьёзным негативным побочным эффектам для здоровья. Известно, что заболевания сердца (гипертония, гипертрофия левого желудочка, нарушение диастолического наполнения, полицитемия и тромбозы) связаны с длительным приёмом анаболических стероидов. Снижение уровня ЛПВП, сопровождающееся увеличением уровня ЛПНП и общего холестерина, также связано с потреблением ААС, что может увеличить риск атеросклероза в коронарных артериях. Гипогонадизм, вызванный анаболическими стероидами у мужчин, и развитие мужских характеристик у женщин и детей считаются более лёгкими побочными эффектами и в некоторой степени обратимы. Помимо анаболических свойств, производные этой группы, могут быть полезны при определённых заболеваниях, которые вызывают нежелательный катаболизм и потерю мышечной массы. Они действуют как антикатаболики, что сводит на нет эффекты кортизола и производных класса глюкокортикоидов.

Дростанолона пропионат, известный под торговым названием мастерон (Рисунок 1В) представляет собой стероид андростана, производный дигидротестостерона (Рисунок 1А). Схема маркировки атомов и колец составлена в соответствии с устоявшимися обозначениями соединений этого класса. Он действует так же, как и любой андрогенный стероид, являясь агонистом андрогенного рецептора. С медицинской точки зрения он использовался при лечении рака молочной железы и, кроме того, часто используется в спорте, бодибилдинге и пауэрлифтинге в качестве средства, повышающего производительность, обеспечивая при этом повышенный синтез белка, что отражается на наборе мышечной массы и помогает восстанавливаться. Часто ААС этерифицируют с целью увеличения продолжительности действия путём внутримышечного или подкожного введения. Дростанолона пропионат представляет собой инъекционный стероид, который модифицируется путём этерификации исходного гормона (дростанолона) в положении гидроксильной группы OH (Рисунок 1). На рынке доступно несколько эстеризованных форм дростанолона. К ним относятся пропионат дростанолона, который исследовался для лечения рака молочной железы, энантат дростанолона, который путём микробной трансформации привёл к синтезу восьми потенциально противораковых метаболитов. Поскольку исследований кристаллической структуры пропионата дростанолона и его полиморфизма нет, в данной статье основное внимание будет уделено структурным аспектам этого ААС. Для исходного соединения (обозначенного Дрост 1) монокристаллов получено не было, а структура решена по данным порошковой дифракции. Используя образцы исходного соединения (Дрост 1), перекристаллизацией в этаноле получили полиморфную модификацию Дрост 2 и перекристаллизацией исходного соединения в ацетоне получили полиморфную модификацию Дрост 3.


Рисунок 1

Результаты

Химические конфигурации дростанолона и пропионата дростанолона изображены на Рисунке 1, а общие конформации молекул в асимметричной единице показаны на Рисунке 2. Поскольку в Дросте 3 в асимметричной единице находятся две молекулы (обозначаются молекулой А и молекулой В), на Рисунке 2В представлены обе молекулы.


Рисунок 2

Анализ кристаллической структуры

Рисунок 3представляет молекулярную упаковку Дроста 1, если смотреть вдоль оси a. Молекулы Дроста 1 связаны контактами С6-Н...О3, образующимися между карбонильным кислородом О3 и углеродом С6, принадлежащим стероидному кольцу В, и выстраивают молекулярные синусоидальные цепи в направлении оси b. Вдоль оси c молекулы соединены короткими контактами C5-H...H-C19, образующимися между углеродом C5, принадлежащим как кольцам A, так и кольцам B по направлению к метильной группе C19. Эта закономерность повторяется сдвигами, равными параметрам решётки как по оси c, так и по оси b.


Рисунок 3


Элементарная ячейка Дроста 2 содержит две молекулы, связанные винтовой осью 2 1 , соединёнными коротким контактом C5-H...H-C12, образованным между углеродом C5, который принадлежит как стероидным кольцам A, так и B, и углеродом C12 стероидного кольца C. При этом вдоль оси с образуется бесконечное множество молекул, которые связаны между карбонильным кислородом О3 и метильной группой С19 водородной связью С19-Н...О3, как показано на Рисунке 4.


Рисунок 4


Элементарная ячейка Дрост 3 соответствует восьми молекулам пропионата дростанолона. Две независимые молекулы в асимметричной единице Дроста 3 удерживаются раздвоенными водородными связями C5B-H...O1A и C1B-H...O1A между карбонильным кислородом O1A с атомами углерода C1B и C5B кольца A в молекуле B. Водородная связь C4A-H…O1B связывает углерод C4A молекулы A с карбонильным кислородом O1B. Внутри структуры молекулы B удерживаются вместе за счёт сочетания C4B-H…O1B между углеродом C4B кольца A с кислородом O1B и короткого контактного взаимодействия C21B-H…H-C22B, простирающегося между атомами углерода C21B и C22B кольца сложного эфира пропионата (Рисунок 5). Программное обеспечение Mercury использовалось для создания перспективных изображений молекул и диаграмм упаковки.


Рисунок 5


2.2. Определение кристаллической структуры дроста 1 методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)

Попытки кристаллизации получить подходящие монокристаллы Дроста 1 не увенчались успехом, и пришлось провести определение кристаллической структуры методом XRPD. Это многоэтапный метод, который включает в себя следующее: индексацию рентгенограмм, уточнение Поли, присвоение пространственной группы, определение структурной модели и уточнение Ритвельда [ 17 ].


Индексация узоров осуществлялась в модуле Reflex, реализованном в программном обеспечении Materials Studio [ 18 ]. Анализируя решения элементарной ячейки и основываясь на добротности (FOM), ромбическое общее решение было получено с использованием четырех различных программ: DICVOL96 [ 19 ], TREOR90 [ 20 ], ITO15 [ 21 ] и X-cell [ 22 ] . С учетом первых 30 строк получается очень высокий FOM следующим образом: FOM = 50 с TREOR90, FOM = 49 с DICVOL96, FOM = 9,7 с X-cell, тогда как с ITO15 FOM = 73 получен путем индексации первые 20 дифракционных линий. Орторомбический раствор (a = 27,2543 Å, b = 12,078 Å, c = 6,4178 Å) успешно проиндексировал все выбранные линии.


Процедура уточнения Паули (R wp = 4,02%) подтвердила, что кристаллическая система является ромбической P2 1 2 1 2 1 как наиболее вероятная пространственная группа с одной молекулой пропионата дростанолона в асимметричной единице.


В качестве отправной точки для поиска структурной модели файл CIF (файл кристаллографической информации) полиморфа Drost 2 был получен методом дифракции рентгеновских лучей монокристалла, чтобы получить наиболее разумные расстояния между связями. Модель была оптимизирована путем изменения углов скручивания поступательного движения и, соответственно, вращения. Одна молекула рассматривалась в асимметричной единице, поскольку расчетная плотность с использованием принятой пространственной группы составляет 1,14 г/см 3 , что является разумным значением, учитывая химический состав соединения. Модель структурного решения была определена с использованием метода Монте-Карло в прямом пространстве с параллельными методами отпуска в программном обеспечении Fox [ 23 ]. Это метод проб и ошибок, который работает путем сравнения экспериментальных и расчетных моделей, и, когда они совпадают, решение подвергается уточнению Ритвельда.


В процедуру Ритвельда, которая выполнялась с помощью модуля Reflex из программного обеспечения Materials Studio, были включены в качестве уточнения следующие параметры: дифракционные пики, которые аппроксимировались как функция Псевдо-Войта, (U, V, W) параметры из Формула Калиоти [ 24 ], параметры профиля NA, NB в геометрии Брэгга-Брентано, параметр сдвига нулевой точки, параметры асимметрии пиков из приближения Берара-Бальдиноцци (P1, P2, P3, P4), параметры, описывающие предпочтительную ориентацию (a * , b * , c * и R0) в мартовской поправке Доллаза, а также коэффициенты, описывающие фоновый профиль. Окончательное соответствие между рассчитанными и измеренными закономерностями показывает хорошее согласие: R wp = 5,65% (Таблица 2иРисунок 6).


Рисунок 6


2.3. Поверхности Хиршфельда и анализ графиков отпечатков пальцев

2.3.1. Поверхности ХиршфельдаВиды спереди и сзади трехмерных поверхностей Хиршфельда (отображенных с нормой d ) для изученных структур пропионата дростанолона приведены на рис.Рисунок 7. Контакты, обозначенные красным цветом, представляют взаимодействия с расстояниями между атомами, меньшими суммы радиусов Ван-дер-Ваальса, белые области выделяют межмолекулярные контакты, близкие к сумме радиусов Ван-дер-Ваальса, а синий используется для более длинных контактов [ 25 ]. Поверхности Хиршфельда были картированы с нормой d от -0,151 (красный) до 1,628 (синий).Рисунок 7показаны виды поверхностей Хиршфельда спереди, соответственно, виды сзади каждого полиморфа, а межмолекулярные взаимодействия, меньшие, чем сумма радиусов Ван-дер-Ваальса, показаны помеченными стрелками. Каждая метка, изображенная на поверхности Хиршфельда, имеет геометрию взаимодействия, подробно описанную на рисунке.Таблица 3.


Рисунок 7


Рисунок 8проиллюстрировали графики отпечатков пальцев трехмерных поверхностей Хиршфельда для полиморфов пропионата дростанолона. Оценка графиков отпечатков пальцев обеспечивает разделение различных вкладов для H...H (обозначено цифрой 3), O...H (обозначено цифрой 1), H...O (обозначено цифрой 2), C…H (обозначено цифрой 2). как 4) и взаимодействия H…C (обозначены как 5).


Рисунок 8


ВТаблица 4, межмолекулярные контакты X...H/H...X, (где X может быть O или C). Первая буква обозначает атом, расположенный внутри поверхности Хиршфельда, а вторая — атом вне поверхности.

График отпечатков пальцев Дроста 1 представляет собой небольшие пики (обозначенные цифрами 1 и 2), которые связаны с взаимодействиями O…H/H…O.


Пик 2 вызван донорной группой C6-H6A, которая расположена внутри поверхности Хиршфельда, а акцептор O3 карбоксильной группы расположен снаружи поверхности. Контакт происходит на расстоянии d i + d e ~2,6 Å. Комплементарный шип 1 обеспечивает то же взаимодействие, но акцептор O3 находится внутри поверхности, а донор снаружи. Пик, обозначенный цифрой 1, связан с взаимодействиями H...H, которые простираются на наименьшее расстояние d i + d e ~ 2,2 Å, при этом водороды также находятся внутри и снаружи поверхности.


График отпечатков пальцев Дроста 2 показывает аналогичные пики (обозначенные цифрами 1 и 2), что и Дрост 1, которые характерны для межконтактных контактов O…H/H…O. Шип, обозначенный цифрой 2, указывает на донор C19-H19B, который расположен внутри поверхности Хиршфельда и соединяется с карбоксилом O3 снаружи поверхности. Расстояние между контактами составляет d i + d e ~2,57 Å. Шип 1 комплементарен шипу 2, но карбоксил О3 находится внутри поверхности, а донор — снаружи. Взаимодействия H...H, отображаемые меткой 1 на графике отпечатков пальцев, характеризуются суммой d i + d e ~ 2,17 Å.


2.3.2. Анализ графика отпечатков пальцевГрафики отпечатков пальцев для молекулы A и молекулы B в Drost 3 демонстрируют примерно одинаковый общий диапазон d i и d e . Молекула А характеризуется двумя крыльями (обозначенными цифрами 4 и 5), которые связаны с контактами CH...H/H...C, и широким шипом H...H (обозначенным цифрой 3), который имеет тенденцию слегка расщепляться. Напротив, молекула B лишена этих двух особенностей, но демонстрирует схожие пики O...H/H...O и H...H. Межконтакты O...H/H...O простираются на наименьшее расстояние d i + d e ~2,4 Å (молекула A), причем донор C4A-H4AA расположен внутри поверхности Хиршфельда, а O1B - снаружи карбоксильной группы. к поверхности и d i + d e ~2,44 Å, где донором является C5B-H5B внутри поверхности, а акцептором O1A снаружи поверхности (молекула B). В предыдущих соединениях шип, обозначенный цифрой 2, комплементарен шипу 1. Контакты H...H простираются в сторону наименьшего межконтактного расстояния d i + d e ~2,2 Å (молекула A) и d i + d e ~2,16 Å (молекула Б). Шипы 4 и 5, обозначающие взаимодействия CH...H/H...C, присутствуют только в молекуле А Дроста 3, которая имеет расстояние d i + d e ~2,95 Å с молекулой C22A-H22C. донор внутри поверхности и карбон C20A снаружи. Учитывая поверхность Хиршфельда, созданную для общей структуры Drost 3, контакты (между двумя молекулами в асимметричном блоке) C5B-H5B...O1A (метка 1,Рисунок 8), C1B-H1BB...O1A (метка 1,Рисунок 8) и C4A-H4AA...O1B (метка 2,Рисунок 7) исчезнет. Между тем, соответствующий график отпечатков пальцев напоминает график отпечатков пальцев молекулы А.

Анализ отпечатков пальцев показывает, что во всех трех кристаллах взаимодействия H...H имеют более высокое участие по сравнению с остальными контактами, взаимодействия O...H/H...O представляют собой второй молекулярный контакт по участию C ...Взаимодействие H/H...C становится гораздо менее значимым. Процентные вклады в площади поверхностей Хиршфельда для исследованных кристаллов представлены в видеТаблица 4. Выводы, сделанные в результате анализа графиков отпечатков пальцев, включают следующее.


1. Форма и особенности графиков различны во всех трех соединениях и указывают на то, что супрамолекулярные ансамбли различны для каждой кристаллической структуры.

(ii) Верхние значения d e и di на графиках отпечатков пальцев Drost 2 немного меньше по сравнению с Drost 1 и двумя независимыми молекулами Drost 3, что позволяет сделать вывод, что Drost 2 имеет более высокую эффективность упаковки [ 26 ]. Это уже хорошо согласуется с индексом упаковки Китайгородского.

(iii) Графики отпечатков пальцев Drost 1 и Drost 2 демонстрируют схожие характеристики, но отличаются от графиков двух молекул в Drost 3.

(iv) Общей и наиболее заметной особенностью всех полиморфов является широкий шип H...H, обозначающий метку 3.

(v) Две отдельные молекулы Дроста 3 демонстрируют два острых пика, характерных для контактов OH...H и HO...O. Они менее выступающие в Дросте 1 и Дросте 2, что указывает на образование более прочных связей CH…O в Дросте 3.

(vi) Взаимодействия CH…C в молекуле A Drost 3 видны на фингерпринт-графике как два характерных крыла, которых нет у молекулы B.

(vii) Высокий процент межконтактных контактов H…H, O…H и C…H указывает на то, что структуры основаны на слабых взаимодействиях Ван-дер-Воллса, которые обеспечивают кристаллическую упаковку [ 27 ].

2.4. Оценка энергии решетки

2.4.1. Оценка энергии решетки методом Кулона-Лондона-Паули (CLP)Метод CLP (подробности см. в разделе 3.6 ), основанный на потенциалах атом-атомного типа, показал, что образование двух полиморфов пропионата дростанолона привело к образованию структур, которые имеют схожие энергии решетки (-156,3 кДж/моль в Drost 1). ; -159,2 кДж/моль в Дросте 2 и -151,6 кДж/моль в Дросте 3 соответственно).

Энергия распределенной упаковки, рассчитанная для полиморфов, вызванных медленным испарением в этаноле (Дрост 2) и ацетоне (Дрост 3), показывает те же значения, что и исходное соединение (Дрост 1). Полная энергия решетки в отдельных терминах приведена в видеТаблица 5а. Электростатические члены, которые объясняют кулоновский и поляризационный член, имеют небольшой вклад, тогда как дисперсионная энергия играет основную роль. Конкретные межатомные взаимодействия, вносящие основной вклад в полную энергию межмолекулярного взаимодействия, приведены вТаблица 3. Хотя контакты O...H имеют меньший перевес, чем контакты H...H (Таблица 4), они обладают высокой энергией и вносят наибольший вклад в энергию решетки.

Аналогичное поведение в отношении стабильности решетки за счет слабых межмолекулярных взаимодействий H...H и O...H было обнаружено у соединений класса кортикостероидов [ 28 ]. Такие соединения исследовались методами адсорбции и комбинационного рассеяния света, что связано с межмолекулярным взаимодействием и специфическими эффектами упаковки кристаллов путем сравнения экспериментальных спектров с квантово-химическими расчетами [ 29 ].


Индекс упаковки Китайгородского [ 30 ] является мерой эффективности упаковки и обычно имеет значение 65%. Оно было оценено с помощью программного обеспечения PLATON [ 31 ] и получены следующие результаты: 60,13% для Drost 3, 60,25% для Drost 1 и наибольшее значение 61,64% для Drost 2. Между индексом упаковки и полной энергией решетки CLP есть корреляция. Чем выше индекс упаковки, тем больше абсолютное значение энергии решетки. ОтТаблица 5а, наблюдается корреляция между индексом упаковки и энергией решетки.


2.4.2. Оценка энергии решетки с помощью модели сильной связи с функциональной плотностьюДля проверки нашего метода, основанного на модели CLP типа атом-атомного потенциала, также рассматривался теоретический метод более высокого уровня. Соответственно, модель сильной связи функционала плотности (DFTB) в ее самосогласованном заряде исправила вариант (SCC-DFTB) [ 32 ], реализованный в коде DFTB+ [ 33 ] и примененный для расчета энергий решетки для трех кристаллов. конфигурации [ 34 ]. Было создано несколько суперячеек с разными размерами ячеек (1×1×1, 1×1×2, 1×2×2, 2×2×2, 2×2×3, 2×3×3, 3×3×3). генерировались [ 35 ] и их электронные энергии были рассчитаны, включая эффекты дисперсии, с помощью схемы коррекции дисперсии Слейтера-Кирквуда (СК) [ 36 ]. Основываясь на нашем прошлом опыте [ 37 ], по сравнению с результатами, вычисленными с использованием теории возмущений Мёллера-Плессе второго порядка, модель SK-дисперсии может хорошо воспроизводить дисперсионные эффекты в случае больших молекулярных кластеров. Самая большая структура суперячейки (3×3×3) для кристаллической конформации Дрост 2 включает 87 мономеров (5394 атома), тогда как структуры для Дрост 1 и Дрост 3 (2×3×3) содержат 134 (8308 атомов) и 164 мономера (10168 атомов). ), соответственно. Затем значения полной электронной энергии суперячеек с разными размерами ячеек, определяемыми количеством мономеров в суперячейке, были экстраполированы на бесконечно большие числа мономеров и энергию решетки как независимый от размера параметр в схеме интерполяции (параметр a ) , было получено [ 34 ].

Дисперсионная составляющая энергии решетки также была рассчитана с использованием той же схемы интерполяции (см. уравнение (1)). Соответственно, полные энергии решетки и их дисперсионные части, рассчитанные для трех конфигураций элементарной ячейки по описанной выше схеме расчета, представлены в видеТаблица 5б. Сравнивая результаты, полученные на основе модели CLP [ 38 , 39 ] и теории SCC-DFTB, можно обнаружить относительно хорошее согласие между двумя теориями для значений энергии решетки. Такое согласие выглядит эффективным для случая кристаллической конфигурации Дрост 2 (разница энергий составляет 7,5 кДж/моль), тогда как для Дрост 1 и Дрост 3 отклонения по энергии немного больше: 13,7 и 13,9 кДж/моль соответственно. Более того, оба теоретических метода дают конформацию Дрост 2 как наиболее ограниченную кристаллическую структуру, за которой следует Дрост 1, в то время как кристалл Дрост 3 имеет наименьшее значение энергии когезии. Более того, оба метода предполагают, что основными силами притяжения, удерживающими кристаллические структуры вместе, являются эффекты дисперсии.


Чтобы лучше понять природу межмолекулярных сил, которые управляют образованием молекулярных кристаллов, была также рассмотрена теория электронной структуры более высокого уровня. Соответственно, энергии молекулярных димеров для различных конформаций геометрии димеров, взятых из кристаллической суперячейки Drost 2, были вычислены с использованием теории возмущений Мёллера-Плессе второго порядка, основанной на локализованных молекулярных орбиталях и методе подгонки плотности (DF-LMP2) [ 40 ]. Локальная корреляционная обработка также дает возможность разложить энергию межмолекулярного взаимодействия на внутримолекулярную, дисперсионную и ионную составляющие корреляционного вклада. Были выбраны пять различных геометрий димеров, соответствующих конфигурации элементарной ячейки (см.Рисунок 9). Критерий выбора основан на конфигурации элементарной ячейки Дрост 2, в которой были созданы все тесные контакты (определяемые как сумма радиусов ВДВ + 0,2 Å) молекулы Дрост 2 с элементарной ячейкой и из образовавшегося кластера олигомеров все возможные конфигурации димеров были сохранены.


Рисунок 9


Энергии межмолекулярного взаимодействия между мономерами пропионата дростанолона рассчитывали с использованием метода DF-LMP2 и с использованием базиса def2-tzvp [ 41 ], реализованного в пакете программ Molpro [ 42 ]. Энергии связи оценивались в супрамолекулярном приближении (т.е. как разность энергии данного димерного комплекса и суммы энергий составляющих его изолированных молекул). Кристаллическая структура Дрост 2 построена из параллельных слоев, выращенных в кристаллической плоскости aob, где слои удерживаются вместе за счет взаимодействия боковой цепи молекул дростанолона вдоль оси кристалла oc. Три конфигурации димера (см.Рисунок 9а)–в)) были идентифицированы как релевантные парные конформации для стабильности структуры слоев (параллельная упаковка, Т-образная и антипараллельная упаковка). Их энергии межмолекулярного взаимодействия, полученные на уровне теории DF-LMP2/def2-tzvp, составляют: ΔE a) = -21,67 кДж/моль, ΔE b) = -15,37 кДж/моль и ΔE c) = -18,08 кДж/моль соответственно. . С другой стороны, взаимодействие между слоями строится преимущественно двумя характерными парными конфигурациями (см.Рисунок 9г, д). Их энергии межмолекулярного взаимодействия, рассчитанные на уровне теории DF-LMP2/def2-tzvp, составляют: ΔE d) = -8,25 кДж/моль и ΔE e) = -14,13 кДж/моль соответственно. Чтобы оценить вклад эффектов более высокой (кроме парной корреляции) электронной корреляции в энергию межмолекулярного взаимодействия, был использован уровень теории связанных кластеров, основанный на локализованных молекулярных орбиталях и методе подгонки плотности (DF-LCCSD(T)) для а) димера. рассматривалась конфигурация. Результат показывает, что эффекты электронной корреляции более высокого уровня не меняют существенно величину энергии межмолекулярного взаимодействия, что дает лишь небольшой вклад (+1,18 кДж/моль) в конечное значение энергии (-21,67 кДж/моль для DF-LMP2 по сравнению с −20,49 кДж/моль для DF-LCCCD(T)). Поскольку передовые теории ab initio, включающие эффекты электронной корреляции высокого уровня, не подходят для прямого расчета энергий решетки из-за большого объема вычислений, их можно использовать косвенно для оценки энергии решетки как суммы энергий межмолекулярных (нековалентных) парные взаимодействия между рассматриваемой молекулой и ее соседями [ 43 ]. Соответственно, в случае молекулы Дрост 2 полную энергию парного взаимодействия мономера из кристалла с его соседями (тесными контактами) можно вычислить как сумму энергий связи пяти димеров, но рассмотреть каждый из них дважды: поскольку в конфигурации тесного контакта каждое из них встречается два раза. Таким образом, сумма энергий парного взаимодействия составляет -155,00 ккал/моль, что согласуется с предыдущими расчетами энергии решетки для случая Дрост 2 на основе методов CLP и SCC-DFTB (-159,2 ккал/моль и -151,7 ккал). /моль соответственно). С другой стороны, эмпирическая формула Эспинозы [ 44 ], определенная в рамках теории QTAIM (или квантовой теории атомов в молекулах) [ 45 ], может быть использована как еще одно возможное решение для оценки энергии решетки. Это решение было успешно применено в нескольких случаях [ 46 , 47 , 48 ] на основе расчетов теории функционала плотности, но применение его в случае теории DF-LMP2 не является простой задачей.


При использовании простых моделей CLP и SCC-DFTB учитывался только глобальный вклад эффектов дисперсии. Однако было бы интересно проанализировать, как проявляются эффекты дисперсии вдоль различных осей кристалла, поскольку это показано на рис.Рисунок 4что вдоль осей oa и ob или oc можно наблюдать различные конформации относительных пар. Точнее, энергии связи димеров а)–в) строят слои вдоль кристаллической плоскости oab, а взаимодействия, обнаруженные для димеров г) и д), усиливают сцепление кристаллов вдоль направления oc. Соответственно, для пяти димерных случаев кристаллической конфигурации Дрост 2 был применен метод теории возмущений, адаптированной к симметрии (SAPT) [ 49 ], для разложения их энергии межмолекулярного взаимодействия на физически значимые энергетические компоненты (электростатические, обменные, индукционные и дисперсионные), определяемые в рамках теории SAPT. Используя метод энергетического разложения SAPT, нашей целью было получить достаточно реалистичные значения, а не напрямую сравнивать их с результатами, полученными другими теоретическими методами, такими как DF-LMP2. Из-за большого числа атомов в геометрии димера применение так называемых «золотых» и «серебряных» стандартов для метода SAPT не представляется возможным. Реален только «бронзовый» стандарт. Этот стандарт определяется как расширение SAPT нулевого порядка в сочетании с приближением обменного масштабирования (sSAPT0) [ 50 ] и используется вместе с базисным набором jun-cc-pVDZ [ 51 ]. Значения межмолекулярной энергии и их различные энергетические компоненты, рассчитанные на sSAPT0, а также значения межмолекулярной энергии, рассчитанные на уровнях теории DF-LMP2, представлены вТаблица 6.

В случае конфигураций димеров, имеющих параллельную укладку или а), Т-образную форму или б) и антипараллельную укладку или в) конформации, наиболее доминирующей энергетической составляющей является дисперсионная часть, которая практически равна или даже меньше полной энергии sSAPT0, но оно почти наполовину уравновешивается эффектами обменного отталкивания. Электростатический и индукционный вклады по отдельности вносят относительно небольшой вклад в энергию sSAPT0, но их общий эффект уже не является незначительным вкладом. В случае межслойного взаимодействия, включающего димерные конфигурации г) и д), помимо дисперсионного и обменного взаимодействий, становятся важными и электростатические вклады. Все эти результаты показывают, что структура слоев, определяемая конфигурациями взаимодействия а)–в) (направления кристаллических осей oa и ob), является гораздо более прочно связанной, чем взаимодействие между слоями (вдоль оси кристалла oc).


2.5. Конформационный анализ

Кольца A, B и C стероидных скелетов были обнаружены в конформации кресла, тогда как кольца D принимают конформацию конверта C13 во всех трех структурах.


Отклонение геометрии кольца от конформации идеального стула описывалось оценкой параметра асимметрии ΔC s [ 52 ]. Рассчитанные значения параметра асимметрии ΔC s показывают, что геометрия колец А, В и С для всех полиморфов близка к идеальной конфигурации стула, которая бы отображала параметр асимметрии, равный нулю. Каждое кольцо имеет три псевдозеркальные плоскости (Рисунок 10). Рассчитанные значения параметра асимметрии ΔC s для каждого из них приведены для сравнения вТаблица 7. Для кольца три значения параметра асимметрии ΔC s имеют разные значения и имеет смысл определить среднее значение параметра асимметрии как сумму параметров асимметрии, разделенную на три.


Рисунок 10


Наиболее близкое к идеальной геометрии значение имеет кольцо B Дроста 3, молекула A (ΔC s = 0,3), а по данным, приведенным вТаблица 6сделан вывод, что в целом во всех структурах параметр асимметрии ΔC s имеет наименьшие значения в кольце A, а большие присутствуют в кольцах C.


Максимальный параметр кручения τ m (Таблица 8), в изученных соединениях оказался относительно постоянным и близким к 47°, что является общим значением, обнаруженным во всех стероидных кольцах D [ 53 ] и других производных андростана [ 54 ]. При перекрытии Дроста 1, Дроста 2 и двух молекул в соответствующей асимметричной единице Дроста 3 наблюдается, что кольца A, B, C и D перекрываются довольно хорошо, в то время как наибольшие различия наблюдаются на концах пропановой кислоты (Рисунок 11).


Рисунок 11

3. Материалы и методы.

3.1. Материалы

Белый кристаллический порошок пропионата дростанолона был получен от китайской компании Wuhan Shu Mai Technology Co. Ltd. (Ухань, Китай).

3.2. Кристалл Рост

Для Дроста 2 методом медленного испарения были получены игольчатые монокристаллы, подходящие для рентгеновских экспериментов, в растворе этанола, а для Дроста 3 — пластинчатые кристаллы из раствора ацетона. Для исходного соединения, известного как Дрост 1, подходящих монокристаллов получено не было. .

3.3. Рентгеновская порошковая дифракция (XRPD)

Порошковую рентгенограмму Дроста 1 регистрировали с помощью монохроматического излучения (CuKα1-излучение), полученного с помощью германиевого монохроматора на дифрактометре Brucker D8 Advance (трубка, работающая при 40 кВ, 40 мА), оснащенном детектором LYNXEYE. Сканирование образца осуществлялось в диапазоне 2θ = 5,5–40° с шагом 0,005 и 3 с/шаг.

3.4. Монокристаллическая рентгеновская дифракция

Подходящие монокристаллы Дрост 2 и Дрост 3 были выбраны и установлены на гониометре дифрактометра SuperNova. Дифрактометр был оснащен двойными микроисточниками, ПЗС-детектором Eos, при этом экспериментальные данные собирались с использованием CuKα-излучения. Сбор и обработка данных осуществлялись с помощью программного обеспечения CrysAllis PRO [ 55 ]. Кристаллические структуры обеих полиморфов были решены с помощью программного обеспечения Olex2 [ 56 ] методом Intrinsic Phasing с помощью программы структурного решения ShelXT [ 57 ] для Drost 2, тогда как Drost 3 была решена с использованием прямых методов с SHELXS [ 58 ], которые оба уточнены с помощью Пакет уточнения ShelXL [ 59 ] с использованием минимизации методом наименьших квадратов.


Все негидрогеноидные атомы были локализованы на разностной карте Фурье и уточнены анизотропно с изотропным параметром смещения U iso (H) = 1,2U eq (C) для всех групп CH, CH 2 и 1,5U eq (C) для всех CH 3 группы. Атомы водорода помещались в идеализированные положения и рассматривались как «наездники» следующим образом: тройной CH, уточненный с верхними координатами (CH = 0,98 Å), вторичный CH 2 , уточненный с наездными координатами (CH = 0,97 Å), и идеализированные метильные группы CH 3 , уточненные как вращающаяся группа (СН = 0,96 Å).

3.5. Оценка межмолекулярных взаимодействий по поверхностям Хиршфельда и графикам отпечатков пальцев

Анализ трехмерных поверхностей Хиршфельда, отображенных с помощью функции d- нормы [ 60 ], дает возможность интерактивно сравнивать межмолекулярные контакты на основе радиусов Ван-дер-Ваальса с красным, белым и синим цветовым отображением на поверхности [ 61 ]. . Поверхности Хиршфельда и графики отпечатков пальцев являются инструментами, используемыми для изучения межмолекулярных взаимодействий в полиморфах [ 62 ] и были созданы в программном обеспечении Crystal Explorer17 [ 63 ]. Программное обеспечение использует файлы CIF в качестве входных данных, и во время расчета длины связей CH перемещаются на хорошо известные стандартные расстояния, определяемые дифракцией нейтронов (CH = 1,083 Å). Нормальную функцию d можно выразить уравнением (2), где d i представляет собой расстояние от поверхности до атома внутри поверхности, а d e представляет собой расстояние от поверхности до внешнего атома и радиусы Ван-дер-Ваальса для атомы внутри и снаружи поверхности.

3.6. Оценка энергии решетки с помощью модели CLP

Энергия кристаллической решетки рассчитывалась с использованием приближения Кулона-Лондона-Паули, разработанного Гавезотти и реализованного в программном обеспечении CLP [ 64 ] как сумма следующих членов (уравнение (3)), где I и j представляют собой пары атомов, принадлежащих к две разные молекулы.

В уравнении (3) первый член представляет собой энергию Кулона, которая рассматривается в соответствии с законом Кулона. Второе слагаемое представляет собой энергию поляризации, рассматривается в приближении линейного диполя и зависит от обратной четвертой степени расстояния. Третий член представляет собой дисперсионный член и аппроксимируется обратной величиной расстояния в шестой степени. Последний член представляет собой энергию отталкивания и рассматривается как модуляция перекрывающейся волновой функции и зависит от расстояния между атомами в двенадцатой степени. Коэффициенты F P , F D , F R в уравнении (3) являются параметрами эмпирического масштаба, а коэффициенты P ij , D ij и T ij зависят от близости атома в молекуле.Фвопроскоэффициент включен в уравнение (4),дяявляющийся перемасштабированной совокупностью чистых зарядов на атоме i , ид0я– заряд в каждом атомном бассейне.

3.7. Оценка межмолекулярных взаимодействий первыми основными методами

Энергии межмолекулярного взаимодействия между мономерами дростанолона рассчитывали методом DF-LMP2 с использованием базиса Def2-TZVP [ 40 ], реализованного в пакете программ Molpro [ 41 ]. Для расчета энергий решетки для трех кристаллических конфигураций [ 34 ] была применена модель сильной связи функционала плотности (DFTB) в ее самосогласованном варианте с коррекцией заряда (SCC-DFTB) [ 32 ], реализованная в коде DFTB+ [ 33 ]. . Значения энергии sSAPT0 были рассчитаны с использованием программного обеспечения PSI4 [ 65 ].

3.8. Конформационный анализ

Конформационный анализ стероидных колец A, B и C был выполнен на основе параметра асимметрии ΔC s , который определен в уравнении (5) [ 46 ], гдеφяиφя'представляют торсионные углы, связанные с симметрией, а m представляет собой парные числа торсионных углов (Рисунок 12а). Они имеют чередующиеся противоположные знаки. Для стероидов торсионный уголθ0рассматривается как угол, соответствующий общей стороне между кольцами C и D.


Рисунок 12


Сморщивание пятичленных колец D стероидного скелета можно охарактеризовать двумя различными параметрами: фазовым углом псевдовращения P, определенным в уравнении (6), и максимальным торсионным углом τ m , определенным как уравнение (7), и были получены по формуле C Альтона и М. Сундаралингам [ 66 ]. В уравнении (6) углы крученияθ0,θ1, θ 2 , θ 3 и θ 4 , относящиеся к пятичленному кольцу D, рассматриваются, как показано на рис.Рисунок 12б. τ m можно грубо оценить как угол между плоскостями C13-C14-C17 и C14-C15-C16-C17.

4. Выводы

Исходя из пропионата дростанолона, путем перекристаллизации были получены еще две полиморфные модификации. Кристаллическую структуру исходного соединения определяли порошковой рентгеновской дифракцией с использованием параллельного отпуска и уточняли методом Ритвельда, а для двух монокристаллов структуру определяли методом монокристаллической рентгеновской дифракции. Было обнаружено, что скелеты стероидов очень похожи во всех трех полиморфах: кольца A, B и C обозначают геометрию стула, а конформации конверта колец D. Было обнаружено, что наиболее заметная разница в молекулярных конфигурациях наблюдается на концах пропановой кислоты. На основании расчета энергий решетки методом CLP сделан вывод, что полиморфы, полученные перекристаллизацией, имеют практически одинаковые энергии решетки по отношению к исходному соединению. Анализ поверхностей Хиршфельда показал, что агрегаты удерживаются за счет сочетания водородных связей CH…O и слабых контактов CH…HC. Оценка фингерпринт-графиков показала, что в кристаллических структурах преобладают дисперсионные контактные взаимодействия H...H, за которыми следуют O....H/H...O и C...H/H. ..C и O...C/C...O вносят незначительный вклад. Теоретические расчеты, основанные на первом принципе квантовой теории, показали, что во взаимодействии между элементарными ячейками преобладают межмолекулярные силы дисперсионного типа.



Ссылка