Дозировки и побочные эффекты ибутаморена, GHRP-2 и GHRP-6
Введение
Гормон роста (ГР), который вырабатывается соматотрофными клетками передней доли гипофиза, демонстрирует пульсирующую секрецию, которая способствует линейному росту у детей, воздействуя на эпифизарные пластинки длинных костей. ГР также увеличивает липолиз, стимулирует синтез белка и противодействует действию инсулина. Хотя рецепторы ГР существуют во многих органах и отвечают за некоторые прямые эффекты, многие периферические эффекты ГР приписываются инсулиноподобному фактору роста 1 (ИФР-1). ИФР-1 регулируется посредством связывания ГР с гомодимером рецептора, расположенным преимущественно в печени, который регулирует внутриклеточную передачу сигналов посредством каскада фосфорилирования, включающего путь JAK/STAT. Уровни ИФР-1 в сыворотке являются заменой уровней ГР из-за того, что ИФР-1 является как нижестоящим эффектором, так и вышестоящим регулятором ГР, а также из-за того, что период полувыведения значительно длиннее, чем у ГР.
Из-за его анаболических эффектов использование рекомбинантного гормона роста изучалось у взрослых с дефицитом гормона роста, изучая различные конечные точки, включая минеральную плотность костей, толерантность к физическим нагрузкам и работоспособность, мышечную силу, воздействие на кожу, иммунную функцию и качество жизни, среди прочего. Из этих исследований стало известно, что экзогенный гормон роста может увеличивать мышечную массу тела при одновременном снижении жировой массы, повышать толерантность к физическим нагрузкам, увеличивать максимальное поглощение кислорода у взрослых и увеличивать мышечную силу и площадь поперечного сечения мышц.
Несмотря на эти преимущества, использование ГР ограничено FDA определённым набором условий. Текущие показания к терапии ГР у взрослых включают 1) документированный дефицит ГР в детстве, 2) документированный гипопитуитаризм в результате заболевания гипофиза или гипоталамуса, хирургического вмешательства, лучевой терапии, травмы или аневризматического субарахноидального кровоизлияния, 3) синдром истощения при СПИДе 4) синдром короткой кишки. Использование ГР в анаболических целях, за исключением случаев СПИДа, где ГР показал эффективность в облегчении липодистрофии, улучшении мышечной деятельности и лечении атрофии мышц, вызванной ВИЧ, в настоящее время не одобрено из соображений безопасности. Эти опасения возникли в результате крупных европейских исследований, в которых наблюдались дети, получавшие длительную рекомбинантную терапию ГР, и наблюдалось увеличение смертности в этой когорте. Другие исследования связали использование экзогенного гормона роста и повышение уровня ИФР-1 с повышенным риском злокачественных новообразований. Карел и др. наблюдали более высокие показатели смертности от рака костей и кровоизлияний в мозг у пациентов, принимавших ГР. Однако приём добавок ГР не коррелировал со смертностью в зависимости от дозы, при этом не наблюдалось увеличения смертности в зависимости от продолжительности лечения ГР или общего воздействия. Напротив, исследование с использованием общенационального реестра населения Дании выявило более низкую смертность у детей, получавших рекомбинантный гормон роста, по сравнению с контрольной группой того же возраста. В более общем смысле, осложнения, возникающие в результате терапии экзогенным гормоном роста, могут быть результатом сверхтерапевтических уровней гормона роста и обхода механизмов регуляторной обратной связи.
Учитывая потенциальные риски использования экзогенного гормона роста, альтернативные методы лечения, позволяющие избежать этих рисков, могли бы стать желанным дополнением к лечению пациентов с дефицитом гормона роста. Стимуляторы секреции гормона роста (ССГР), которые включают пептиды, высвобождающие гормон роста (GHRP) и низкомолекулярные препараты, которые могут стимулировать секрецию эндогенного гормона роста, могут обеспечить преимущества гормона роста, минимизируя при этом негативные последствия. В этом обзоре суммируется литература, посвящённую безопасности и эффективности ССГР.
История и физиология средств, стимулирующих секрецию гормона роста
GHRPs были впервые синтезированы в лаборатории Сирила Бауэрса в 1977 году как серия синтетических опиатных аналогов энкефалина, которые стимулировали высвобождение ГР из клеток гипофиза крысы in vitro. Первым пептидом, который стимулировал высвобождение гормона роста из клеток гипофиза крыс, был Tyr-DTrp 2 -Gly-Phe-MetNH 2 . Этот оригинальный GHRP имитирует гормон, высвобождающий гормон роста (СРГ), но было обнаружено, что он лишь слабо стимулирует секрецию ГР in vitro. Первым GHRP со значительной активностью in vivo был гексапептид His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-LysNH 2 , также известный как GHRP-6. Не смотря на имитацию действия естественного СРГ, GHRP не связывает трансмембранный домен, связанный с G-белком рецептор СРГ (GHRH-R), который функционирует через путь протеинкиназы А. Скорее, ССГР связываются с рецептором (GHS-R), который связан с членами семейства белков Gq/i и активирует фосфолипазу C. Последующие исследования показали, что GHRP не ослабляют действие СРГ при использовании до инъекции СРГ, но что СРГ и GHRP при совместном использовании синергически стимулируют высвобождение ГР. Последующая работа показала, что GHRPs действуют как на гипофиз, так и на гипоталамус, и что эти пептиды стимулируют высвобождение ГР, не влияя на нормальные механизмы отрицательной обратной связи в пути ГР, которые включают соматостатин и ИФР-1.
Широкое клиническое применение GHRP ограничено отчасти из-за необходимости частого введения и инъекционного способа введения, учитывая их плохую биодоступность при пероральном приёме и короткий период полувыведения. Например, биодоступность GHRP-6 при пероральном приёме составляет 0,3%, а период полувыведения — 20 минут. Чтобы идентифицировать низкомолекулярный препарат с биодоступностью при пероральном приёме и высокой эффективностью, компания Merck проверила непептидные соединения на активность ССГР в анализе на клетках гипофиза крыс, используя GHRP-6 в качестве матрицы. В результате направленного скрининга примерно 100 соединений был идентифицирован замещённый рацемический бензолактам, который увеличивал секрецию гормона роста клетками гипофиза крыс. Путём химической модификации для повышения эффективности был создан L-692,429 как низкомолекулярный пептидомиметический агонист рецепторов GHRP-6. Хотя биодоступность L-692,429 при пероральном приёме и период полувыведения из сыворотки были выше, чем у GHRP-6, общие фармакокинетические свойства были недостаточны для перорального приёма один раз в день. Продолжительная работа и модификация этой структуры привели к созданию соединения L-163,191, которое было высоко биодоступным при пероральном приёме и специфичным для GHS-R. В течение 14-дневного исследования не наблюдалось никаких побочных эффектов L-163,191, и препарат вступил в клиническую разработку под названием MK-0677, также известный как мезилат ибутаморена.
Ибутаморен и GHRP, обсуждаемые в этой статье, в настоящее время не одобрены FDA. Тем не менее, некоторые из них доступны по рецепту в аптеках в разных странах. Частные предприятия продают ибутаморен и GHRP в качестве добавок, и эти препараты также доступны на интернет-сайтах. Следует отметить, что серморелин и тесаморелин являются GHRP с механизмами действия, аналогичными ибутаморену и другим GHRP, обсуждаемыми здесь. Серморелин и тесаморелин имитируют СРГ и действуют как агонисты GHRH-R, действуя синергично с ибутамореном. Аналоги СРГ, как и GHRP, не одобрены FDA, но доступны по рецепту в аптеках и в онлайн магазинах.
Исследования на людях
Большая часть работ, связанных с введением ССГР людям, изучала сывороточную секрецию ГР или ИФР-1 после коротких курсов введения и обнаружила, что уровни ГР и ИФР-1 повышаются как у взрослых, так и у детей после введения ССГР. Однако в настоящее время доступно мало исследований, изучающих клинически значимые конечные точки, такие как состав тела, толерантность к физической нагрузке и качество жизни, что ограничивает возможность оценить клиническую полезность ССГР.
Использование ССГР, у детей с низким ростом в качестве потенциальной замены рекомбинантного ГР
Одно из наиболее авторитетных исследований с использованием GHRP было проведено Лароном и соавт., которые изучили 8 детей препубертатного возраста с низким ростом (7 мальчиков, 1 девочка), получавших 60 мкг/кг гексарелина, GHRP, который структурно аналогичен GHRP-6, вводится интраназально три раза в день на период до 8 месяцев. Гексарелин стимулировал секрецию ИФР-1, при этом его уровень в сыворотке повышался с 10,4±3,9 до 14,1±4,6 нмоль/л. Также наблюдалось увеличение скорости линейного роста с 5,3±0,8 до 8,3±1,7 см/год. Субъекты набирали вес, хотя ИМТ и состав тела не оценивались. Последующее исследование изучило влияние GHRP-2 на 10 детей препубертатного возраста с задержкой роста и показало, что, хотя GHRP-2, по-видимому, оказывает временное стимулирующее воздействие на аппетит, это не приводит к длительному увеличению ИМТ. GHRP-2 также увеличивал скорость роста в группе из 6 детей препубертатного возраста с дефицитом ГР, получавших GHRP-2 в течение непрерывных последовательных двухмесячных периодов с ежедневными инъекциями перед сном в дозах 0,3, 1,0 и 3,0 мкг/кг для каждого по 2 месяца соответственно. В течение 6 месяцев увеличения дозы GHRP-2 скорость роста увеличивалась по сравнению с предыдущими 6 месяцами (5,3±0,8 против 3,0±0,5 см/год) или в течение 6 месяцев после прекращения лечения (3,3 ±0,4 см/год). Третье исследование по оценке GHRP-2 в дозах 5–15 мкг/кг два или три раза в день у 15 детей с низким ростом дополнительно подтвердило ранее наблюдавшееся увеличение скорости роста после лечения. Шесть из 15 пациентов продолжали лечение в течение 18–24 месяцев и продолжали наблюдать среднее увеличение скорости роста на 6,0±0,4 см/год. Мезилат ибутаморена также использовался у детей с дефицитом ГР, но не так широко, как GHRP, при этом единственное исследование продемонстрировало повышение уровней ГР и ИФР-1 уже после 7 дней терапии без изучения темпов роста.
Использование средств, стимулирующих секрецию гормона роста, при состояниях истощения и выздоровлении
Лаферрер и др. наблюдали увеличение аппетита во время введения GHRP-2. Их первое РКИ подкожного введения GHRP-2 или физиологического раствора у 7 худощавых здоровых мужчин с последующим измерением потребления пищи во время шведского стола, показало, что мужчины, получавшие GHRP-2, ели на 35,9±10,9% больше, чем группа плацебо. При этом каждый субъект, принимавший GHRP-2, увеличивал потребление пищи, даже если это было рассчитано на килограмм массы тела (136,0 ± 13,0 кДж/кг против 101,3 ± 10,5 кДж/кг). Второе исследование было организовано аналогичным образом: 10 худых и 9 пациентов с ожирением получали лечение как высокой дозой (1 мкг/кг/час), так и низкой дозой (0,1 мкг/кг/час) GHRP-2, а также плацебо. Инфузия GHRP-2 значительно увеличивала потребление пищи дозозависимым образом на 10,2±3,9% при низкой дозе и на 33,5±5,8% при высокой дозе по сравнению с группой плацебо. Статус ожирения не влиял на влияние GHRP-2 на потребление пищи. Оба исследования показали увеличение показателей аппетита на исходном уровне при введении GHRP-2 в дозе 1 мкг/кг/час по сравнению с плацебо. Повышенный аппетит, связанный с GHRP-2, был использован в японском отчёте о женщине с 20-летней историей нервной анорексии, которую лечили GHRP-2. В течение 14 месяцев она увеличила потребление пищи, отметив снижение раннего чувства насыщения и улучшение симптомов гипогликемии. Эти субъективные показатели привели к увеличению массы тела на 6,7 кг во время лечения.
Ван ден Берге и др. предположили, что GHRP могут быть полезны в борьбе с катаболизмом при хронических заболеваниях. У 33 мужчин с исходным хроническим заболеванием, включая сердечно-сосудистые, лёгочные или абдоминальные операции или политравму сравнивали с 50 мужчинами контрольной группы соответствующего возраста, у мужчин с хроническим заболеванием наблюдалось подавление пульсирующей секреции гормона роста и лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также низкие уровни ИФР-I, IGFBP в сыворотке и кислотолабильной субъединицы (КЛС), а также уровни тиреотропного гормона (ТТГ), Т3 и Т4, а также общего и свободного тестостерона. У 9 мужчин с хроническими заболеваниями в группе лечения инфузия GHRP-2 1 мкг/кг/ч в течение 5 дней подряд привела к возобновлению секреции гормона роста и нормализации уровней ИФР-1, IGFBP-3 и КЛС. Эти результаты показывают, что, хотя GHRPs могут стимулировать высвобождение гормона роста в катаболическом состоянии, обращение вспять гиперкатаболического состояния может быть наиболее эффективно достигнуто путём нормализации всех дефицитных гормонов. Мезилат ибутаморена использовали Мёрфи и соавт. в 1998 году, чтобы замедлить потерю азота в катаболическом состоянии. В этом исследовании 8 здоровых молодых добровольцев ограничивали калорийность питания в течение 14 дней, а последние 7 дней получали ибутаморен или плацебо. После 14–21-дневного периода вымывания другое лечение (плацебо для группы ибутаморена и ибутаморен для группы плацебо) было назначено в течение второй недели второго 14-дневного периода ограничения калорий. В течение второй недели исследования среднесуточный баланс азота составлял 0,31±0,21 г/день в группе ибутаморена по сравнению с -1,48±0,21 г/день в группе плацебо, что свидетельствует о сохранении баланса азота при использовании ибутаморена.
Обмен костной ткани у пожилых людей также может быть улучшен с помощью ибутаморена: за 9 недель лечения ибутамореном наблюдается увеличение среднего уровня остеокальцина в сыворотке на 29,4%, увеличение костно-специфической щелочной фосфатазы на 10,4% и повышение уровня костного кальцина на 22,6%. Экскреция перекрёстных связей N-телопептида по сравнению с плацебо. Последующая работа изучала роль ибутаморена в облегчении восстановления пожилых пациентов после перелома бедра. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовал 161 пациент с переломом бедра, изучалось влияние ибутаморена по сравнению с плацебо на функциональные улучшения во время реабилитации. Более значительное повышение уровня ИФР-1 наблюдалось в группе ибутаморена по сравнению с плацебо (84% против 17% соответственно). При оценке функциональных результатов в группе ибутаморена не было выявлено значительного влияния на качество жизни, хотя в этой группе улучшились 3 из 4 показателей работоспособности нижних конечностей. Также наблюдалась тенденция к более независимому образу жизни в группе ибутаморена у всех пациентов, особенно у 70% тех, кто был независимым до перелома бедра. Второе, меньшее исследование (n = 123) с аналогичным дизайном, оценивающее ибутаморен по сравнению с плацебо при восстановлении после перелома бедра, выявило улучшение способности подниматься по лестнице и скорости походки в группе ибутаморена. Однако это увеличение было настолько небольшим, что не считалось значимым улучшением. Хотя приведённая выше работа предполагает положительное влияние ССГР на анаболизм, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, влияет ли замедление катаболизма ССГР на смертность, продолжительность пребывания в больнице или приводит к функциональным улучшениям за счёт уменьшения распада белка и увеличения анаболизма.
Стимуляторы секреции гормона роста и состав тела
Нормализация высвобождения гормона роста и, как следствие, увеличение мышечной массы и снижение жировой массы могут принести наибольшую пользу людям, страдающим ожирением. Кордидо и др. показали, что GHRP-6 может увеличивать секрецию ГР у людей, страдающих ожирением. Однако в последующем исследовании сравнивались реакции 12 субъектов, страдающих ожирением, и 8 субъектов, не страдающих ожирением, на комбинацию СРГ и GHRP-6 (по 100 мкг каждого, внутривенно). Хотя ожирение может ухудшить секрецию ГР, эти результаты показали, что комбинация GHRP и СРГ может помочь восстановить некоторую секрецию ГР. В более позднем исследовании, изучавшем реакцию ГР на GHRP-6 и СРГ, наблюдалась притупленная реакция на одновременное введение GHRP-6 и СРГ у больных ожирением, инсулиннезависимым диабетом (n=13) по сравнению со здоровыми людьми (n=8). Эти результаты демонстрируют, что ожирение притупляет, но не устраняет влияние GHRP на секрецию ГР, и что синергетический эффект комбинированной терапии с СРГ может быть полезен для восстановления оси ГР у людей с ожирением. Однако эти исследования ограничены однократным введением препарата и отсутствием соматических конечных точек, которые оценивают изменения в составе тела с течением времени.
Ибутаморен использовался у здоровых мужчин с ожирением в течение более длительного периода времени, чем GHRP. Двухмесячное рандомизированное двойное слепое параллельное плацебо-контролируемое исследование с участием 24 мужчин показало увеличение массы без жира (FFM) на 3 кг в группе ибутаморена по сравнению с плацебо. Это исследование не выявило изменений массы висцерального или брюшного жира при изучении этих параметров. Недавно в исследовании с участием 25 женщин и 21 мужчины с синдромом Прадера-Вилли изучалось влияние длительного приёма экзогенного гормона роста по сравнению с плацебо на состав тела у этих пациентов. Наблюдались значительные потери жира: висцеральный жир уменьшился в среднем на 22,9 мл, брюшной подкожный жир на 70,9 мл и жир на бёдрах на 21,3 мл. Эти потери жира происходили в сочетании с увеличением мышечной массы бедра (6,0 мл) и мышечной массы тела (2,25 кг) при уменьшении общей жировой массы на 4,20 кг. Через год открытого лечения в течение ещё двух лет было продемонстрировано, что положительное влияние на состав тела сохраняется.
Изменения в составе тела, опосредованные усилением передачи сигналов гормона роста, также могут принести пользу пожилым людям. Насс и его коллеги в двухлетнем двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом модифицированном перекрёстном клиническом исследовании с участием 65 здоровых пожилых пациентов обнаружили, что ежедневный приём ибутаморена повышает уровни гормона роста и ИФР-I по сравнению с уровнями здоровых молодых людей без серьёзных осложнений. Масса без жира увеличилась на 1,1кг в группе ибутаморена, в отличие от снижения на –0,5кг в контрольной группе. Кроме того, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности снизился на -5,4мг/дл в группе ибутаморена, при этом не наблюдалось различий в общем уровне холестерина липопротеинов высокой плотности. В этом исследовании увеличение безжировой массы не привело к увеличению силы и не повлияло на содержание висцерального жира в брюшной полости.
Стимуляторы секреции гормона роста и сон
Работа по изучению влияния GHRP на сон основана, главным образом, на серии исследований Frieboes et al. Исследование группы, проведённое в 1995 году с участием 7 здоровых молодых мужчин, показало, что повторные внутривенные болюсы GHRP-6, вводимые во время сна, повышают уровни гормона роста, АКТГ и кортизола в сыворотке крови, а также среднее время, проведённое во второй стадии сна, без изменения режима медленноволнового сна. В нескольких дополнительных исследованиях изучалось, как дозировка и способ введения влияют на характер сна, и сравнивались эндокринные эффекты GHRP на сон у 7 субъектов, которым вводили 300 мг/кг GHRP-6 перорально, у 7 субъектов, которым вводили 30 мг/кг GHRP-6 интраназально, и у 9 субъектов вводили 30 мг/кг GHRP-6 сублингвально. Никаких существенных изменений в характере сна не наблюдалось при применении каких-либо препаратов GHRP-6 для невнутривенного введения. В последнем исследовании этих авторов изучался сон у 7 здоровых мужчин, принимавших гексарелин и плацебо, за 1 неделю до или после введения гексарелина. Как и в первом исследовании, авторы наблюдали повышение уровней гормона роста и пролактина в течение ночи, а также уровней АКТГ и кортизола в течение первой половины ночи. Уменьшение продолжительности сна 4-й стадии наблюдалось в первой половине ночи у пациентов, принимавших гексарелин, с незначительной тенденцией к более длительному сну 2-й стадии во второй половине ночи у пациентов, принимавших гексарелин.
Ибутаморен оказывает ещё более глубокое влияние на сон по сравнению с GHRP. В одном перекрёстном исследовании с участием 8 мужчин в возрасте 18–30 лет и шести мужчин в возрасте 65–71 года, принимавших 25 мг ибутаморена в день, наблюдалось увеличение продолжительности сна 4 стадии на 50% и увеличение продолжительности быстрого сна >20%. наблюдалось в молодой когорте по сравнению с плацебо. У пожилых людей наблюдалось 50% увеличение продолжительности быстрого сна и уменьшение латентности быстрого сна. В обеих группах также наблюдалось снижение отклонения от нормальной продолжительности сна.
Безопасность средств, стимулирующих секрецию гормона роста
В пределах текущей литературы средства, стимулирующие секрецию гормона роста, кажутся безопасными, и лишь в немногих исследованиях, цитируемых здесь, наблюдались нежелательные явления (НЯ) при использовании GHRP. Однако данные о безопасности ограничены из-за общей кратковременности и небольших размеров большинства исследований. Доступны долгосрочные исследования с ибутамореном, и из них только в одном наблюдались значительные НЯ, связанные с применением ибутаморена. Адунский и др. изучили роль ибутаморена в восстановлении после перелома бедра у 123 пожилых пациентов в течение 24 недель лечения и было единственным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое было остановлено досрочно из-за опасений, что ибутаморен может увеличить частоту застойной сердечной недостаточности. У четырёх пациентов в группе ибутаморена (6,5%) и у одного в группе плацебо (1,7%) во время исследования развилась ЗСН, хотя более высокая частота ЗСН в группе ибутаморена могла быть частично обусловлена более высоким исходным артериальным давлением в этой группе. В целом, в этом исследовании у пациентов, принимавших ибутаморен, было зарегистрировано больше НЯ, чем у пациентов, принимавших плацебо (77% против 55% соответственно). Эти результаты контрастируют с результатами аналогичного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведённого Bach et al. в ходе исследования также изучалось применение ибутаморена в течение 6 месяцев у 161 пожилого пациента, выздоравливающего после перелома бедра. В этом исследовании НЯ были одинаково распределены между группами ибутаморена и плацебо, за исключением большего количества тромбозов, зарегистрированных в группе ибутаморена, хотя считалось, что они не были связаны с приёмом препарата. Однако в группе ибутаморена больше пациентов прекратили лечение из-за клинических НЯ, чем в группе плацебо. В то время как в вышеупомянутых исследованиях наблюдались многочисленные НЯ, в другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, оценивающем эффекты 4-недельного приёма ибутаморена у 32 здоровых пожилых пациентов, НЯ не наблюдалось.
В трёх 2–9-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях по изучению влияния ибутаморена на уровни ИФР-1 в сыворотке крови и маркеры костного обмена у 187 пожилых людей лечение переносилось хорошо, без каких-либо серьёзных побочных эффектов, связанных с приёмом препарата. НЯ наблюдались у пациентов, принимавших ибутаморен. В трёх исследованиях только двое пациентов, принимавших ибутаморен, прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с приёмом препарата. 18-месячное исследование с участием 292 женщин в постменопаузе, распределённых в группы плацебо, ибутаморена, алендроната и комбинации алендроната/ибутаморена, показало, что ибутаморен хорошо переносится: только 3 из 36 пациенток в группе плацебо и 6 из 36 в группе ибутаморена. Одним из самых длительных исследований, сообщающих об использовании ССГР, было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое двухлетнее перекрёстное исследование ибутаморена и плацебо у 65 здоровых пожилых участников, проведённое Nass et al. Единственным НЯ, который чаще возникал в группе лечения, было повышение аппетита, о котором сообщалось у 29 из 43 (67%) пациентов, принимавших ибутаморен, и у 8 из 22 (36%) пациентов, принимавших плацебо. В другом двойном слепом многоцентровом исследовании 563 пациента с болезнью Альцгеймера лёгкой и средней степени тяжести были рандомизированы для приёма ибутаморена или плацебо ежедневно в течение 12 месяцев, при этом частота серьёзных клинических НЯ, связанных с приёмом препарата, была сопоставима между группами. Нежелательные явления, которые привели к прекращению исследуемой терапии, но не к исключению из исследования, наблюдались у 32 (11,3%) пациентов, принимавших ибутаморен, и у 29 (10,4%), принимавших плацебо. В группе, принимавшей ибутаморен, наблюдалось меньше смертей пациентов, и ни одна из них не была связана с приёмом ибутаморена. Хотя исследования продолжительностью более 2 месяцев у лиц с ожирением не проводились, 2-месячное лечение ибутамореном в дозе 25 мг в день у 12 лиц с ожирением переносилось хорошо по сравнению с 12 лицами из контрольной группы.
Контроль уровня глюкозы в крови и гипергликемия также изучались в условиях применения ССГР. Повышение уровня ИФР-1 у пациентов, принимающих ССГР, приводит к повышению нечувствительности к инсулину, что может привести к повышению уровня глюкозы в крови. Nass и соавт. в своём двухлетнем модифицированном перекрёстном исследовании с участием 65 здоровых пожилых пациентов обнаружили, что уровень глюкозы в крови натощак увеличивался при приёме ибутаморена, но не при приёме плацебо. Среднее значение HbA1c увеличивалось при приёме ибутаморена и снижалось при приёме плацебо. Адунский и др. сообщили о четырёх пациентах, принимавших ибутаморен (6,5%), с повышенным уровнем глюкозы в крови по сравнению с одним пациентом, принимавшим плацебо (1,7%). У трёх пациентов, принимавших ибутаморен, наблюдался повышенный уровень HbA1c (4,8%). Баха и др. также наблюдали значительное увеличение уровня глюкозы в сыворотке и HbA1c в группе ибутаморена. У 32 здоровых пожилых пациентов Chapman et al. наблюдали, что 25 мг ибутаморена в день повышали концентрацию глюкозы на 25,3% и 26,9% выше исходного уровня через 2 и 4 недели соответственно. Крупное исследование пациентов с болезнью Альцгеймера выявило больше пациентов с повышенным уровнем глюкозы в крови в группе ибутаморена (15,4%), чем в группе плацебо (4,6%), с одинаковыми различиями в уровнях HbA1c между группами. В двухмесячном исследовании ибутаморена у 24 мужчин с ожирением уровни глюкозы и инсулина натощак не изменились, тогда как пероральный тест на толерантность к глюкозе показал нарушение гомеостаза глюкозы через 2 и 8 недель. Следует отметить, что в настоящее время для ССГР отсутствуют данные по безопасности, касающиеся уровня злокачественности и смертности.
Выводы
В настоящее время доступно относительно мало исследований, изучающих влияние ССГР, хотя существующие исследования подтверждают положительную роль этих препаратов в повышении уровня гормона роста и влиянии на исходы лечения пациентов. В настоящее время доступно мало исследований, оценивающих большие когорты при длительном лечении ССГР, что ограничивает возможность строгого сравнения эффектов ССГР и эффектов ГР. Имеющиеся данные подтверждают увеличение уровней ГР и ИФР-1 при применении ССГР, но дают мало объективной информации о влиянии этих препаратов на состав тела или другие важные результаты. Хотя имеющиеся исследования подтверждают благотворное влияние ССГР на скорость роста у детей, стимуляцию аппетита, положительные эффекты при истощении и у людей с ожирением, обмен костной ткани, безжировую массу и сон, параметры, которые ещё предстоит изучить, включают время восстановления в больнице, функциональные параметры мышц, влияние на ожирение, а также большие долгосрочные данные о безопасности. Имеющиеся данные подтверждает повышенный риск гипергликемии в контексте использования ССГР, при этом лишь немногие другие НЯ напрямую связаны с применением ССГР. Однако необходимы более масштабные исследования безопасности, чтобы точно сравнить безопасность ССГР с безопасностью экзогенного ГР.
Согласно литературе, текущие показания к использованию ССГР включают лечение истощения и лечение дефицита гормона роста. Рекомендуемая стартовая доза GHRP 0,1 мг хорошо переносится и эффективно повышает уровень ИФР-1. Большинство GHRPs требуют приёма три раза в день, учитывая их недостаточную биодоступность при пероральном приёме и короткий период полувыведения. Такая частота дозирования помогает имитировать пики гормона роста, которые возникают в течение дня у здоровых взрослых. Начальная доза ибутаморена составляет 25 мг перорально в день, учитывая, что эта доза изучалась в рандомизированных контролируемых исследованиях. Рекомендуется также регулярно обследоваться на предмет изменений состава тела и уровня ИФР-1 во время лечения ССГР, а также контролировать уровень глюкозы в крови и уровень Hb A1c.
