Деканоат нандролона облегчает боль в суставах у мужчин с гипогонадизмом

Материал из BigBrothersLab


Введение

Тестостерон является важным компонентом мужского развития и благополучия и является прототипом андрогенно-анаболического стероида (ААС). В результате сложного взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГ) тестостерон вырабатывается в первую очередь яичками и оказывает как местное, так и системное действие. Его дефицит, также известный как гипогонадизм, связан с многочисленными патологиями, включая низкое либидо, эректильную дисфункцию (ЭД), усталость и раздражительность. Гипогонадизм также связан со значительными метаболическими нарушениями: у мужчин с гипогонадизмом наблюдается снижение мышечной массы тела, снижение силы и увеличение жировой массы по сравнению с эугонадальными мужчинами. Эта увеличенная жировая масса затем создаёт «порочный круг», в котором повышенная активность ароматазы адипоцитов приводит к повышению эстрогена, который ещё больше подавляет ось ГГГ и нормальную выработку эндогенного тестостерона. Этот феномен часто может подтолкнуть мужчин с гипогонадизмом к развитию метаболического синдрома и может объяснить почему недавно было показано, что гипогонадизм является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). К счастью, восстановление уровня эугонадного тестостерона с помощью тестостероновой терапии (ЗТТ) может улучшить резистентность к инсулину и уровень гемоглобина A1c.

Открытие полезных свойств тестостерона породило андрологию. Однако важно отметить, что наблюдаемые преимущества тестостерона не проявляются изолированно, а скорее являются результатом его взаимодействия с мужским андрогенным рецептором (АР). В идеале современные андрологи должны иметь возможность расширить свой арсенал другими ААС, оказывающими дифференциальное воздействие на АР. Хотя за прошедшие годы было синтезировано несколько других ААС, их различные эффекты, физиологические преимущества и профили риска плохо изучены; одним из этих соединений является 19-нортестостерон, также известный как нандролон. В обзоре и новом пилотном исследовании была изучена доступная литература об использовании нандролона у мужчин и исследованы новые показания и польза от его использования при лечении мужчин с гипогонадизмом.

Фон

Нандролон был впервые синтезирован и описан Берчем в 1950 году. По структуре он идентичен тестостерону, за исключением одного незначительного, но решающего различия — отсутствия одной метильной группы у углерода C-19 (Рисунок 1). Андрогенная и миогенная активность тестостерона и других ААС, таких как нандролон, была предметом многочисленных исследований в 1950–1960-х годах. Вскоре после того, как синтез нандролона был впервые описан, Айзенберг и Гордан разработали метод индексации и характеристики относительной миотрофно-андрогенной (МА) активности различных экзогенных ААС. Сравнивая дифференциальный вес мышц, поднимающих задний проход, и семенных пузырьков крыс, получавших ААС, с контрольной группой, они смогли установить индекс MA для каждого исследованного ими соединения. Тестостерону, являющемуся оригинальным ААС, был присвоен индекс MA, равный 1, что означает, что он оказывает одинаковое андрогенное и миогенное действие. Для сравнения, было обнаружено, что нандролон обладает индексом MA примерно 11 и, как таковой, является экспоненциально более анаболическим, чем сам тестостерон. Предполагается, что такое значительное увеличение миогенной активности связано с её метаболизмом 5α-редуктазой в андрогенных тканях. 5α-редуктаза высоко экспрессируется в предстательной железе, волосяных фолликулах и других андрогенных тканях, но незначительно в скелетных мышцах. В то время как 5α-метаболит тестостерона, дигидротестостерон (ДГТ), имеет очень высокое сродство к АР, 5α-метаболит нандролона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет значительно более низкое сродство, даже ниже, чем сам нандролон. Таким образом, превращение нандролона в его 5α-метаболит приводит к характерно различной активации АР в андрогенных тканях по сравнению с тестостероном и ДГТ со специфически сохранённой активацией АР в скелетных мышцах. Это несоответствие активности АР в различных тканях служит основой потенциальных современных клинических применений нандролона.

Исторические клинические применения

Нандролон был первоначально одобрен FDA в 1962 году для лечения анемии, вызванной хронической болезнью почек (ХБП). Несмотря на то, что нандролон вполне эффективен в этом отношении и имеет меньшее количество андрогенных побочных эффектов по сравнению с тестостероном, его использование в лечении анемии было в значительной степени вытеснено в конце 1980-х годов с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (ЭПО). Интересно, что нандролон до сих пор иногда используется в качестве альтернативы для некоторых пациентов, которые не переносят ЭПО. Помимо исторических показаний к анемии, нандролон также показал многообещающую эффективность в лечении остеопороза и саркопенических состояний, обычно наблюдаемых при запущенной хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), синдроме приобретённого иммунодефицита (СПИД) и терминальной стадии болезни почек (ТПН).

Побочные эффекты

Было показано, что нандролон обладает в целом благоприятным профилем побочных эффектов по сравнению с большинством других ААС. Хотя любая андрогенная стимуляция волосяных фолликулов и сальных потовых желёз может привести к алопеции, гирсутизму и акне, слабая андрогенная активность нандролона делает эти побочные эффекты редкими. В качестве инъекционного масла нандролон не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень и не является гепатотоксичным. Интересно, что некоторые пользователи нандролона, хотя и недостаточно подробно описаны в литературе, жаловались на временную ЭД, которая проходит после прекращения терапии. Этот побочный эффект, по-видимому, сильно зависит от дозировки нандролона и использования или отсутствия сопутствующего тестостерона. Хотя необходимы дальнейшие исследования по этому поводу, вероятные механизмы этого включают недостаточную андрогенную активность самого нандролона и вызванное отрицательной обратной связью подавление оси ГГГ, что приводит к снижению тестостерона и ДГТ, последний имеет решающее значение для эректильной функции, опосредованной оксидом азота. Вмешательство в ось ГГГ также представляет значительный риск для фертильности и может привести к риску развития гипогонадизма при длительном применении у мужчин, у которых ещё нет дефицита тестостерона.

В исследованиях на людях незаконное и длительное злоупотребление ААС было связано с сердечно-сосудистыми осложнениями, такими как кардиомиопатия и ишемическая болезнь сердца. На крысиных моделях использовали примерно в 20 раз большие дозы нандролона, используемые клинически; также наблюдалась кардиомиопатия. Неясно, в какой степени эти риски, если таковые имеются, будут относиться к приёму нандролона в более разумной дозировке в клинических условиях. До сих пор контролируемые клинические исследования нандролона были слишком небольшими и слишком редкими, чтобы с уверенностью оценить риски назначенного врачом и контролируемого лечения нандролоном в соответствующих дозах.

Нандролон и опорно-двигательный аппарат

Преимущественно анаболические эффекты нандролона побудили исследовать его влияние на скелетно-мышечную систему, и, как и другие половые стероидные гормоны, его также исследовали на предмет его воздействия на метаболизм костей. Действия андрогенов на костный метаболизм сложны и до конца не изучены, но известно, что существует АР-опосредованная роль неароматизированных андрогенов в костях, о чем свидетельствуют исследования нокаута АР на мышах, которые показали заметное увеличение трабекулярной активности андрогенов и потерю костной массы. Многочисленные исследования при остеопорозе показали, что нандролон увеличивает минеральную плотность костной ткани (МПК). Что ещё более важно, было показано, что это увеличение МПК приводит к улучшению прочности костей. В 2005 году Фризоли и др. провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование нандролона у пожилых женщин с остеопорозом, которое подтвердило эти результаты, а также выявило снижение частоты переломов позвонков в группе нандролона. Нандролон также оказывает положительное воздействие на кости, не подверженные остеопорозу. В исследованиях на грызунах введение нандролона привело к уменьшению значительной потери костной массы, наблюдаемой при денервации и травмах спинного мозга, а также к улучшению заживления переломов. Конкретные действия нандролона на кости также не совсем ясны, но, вероятно, АР-опосредованный эффект способствует этому.

Миотрофические эффекты нандролона сделали его применение при саркопенических заболеваниях особенно привлекательным. Клетки-сателлиты, стволовые клетки скелетных мышц, которые играют ключевую роль в регенерации мышц, экспрессируют АР и необходимы для андроген-опосредованной мышечной гипертрофии. Нандролон, по-видимому, стимулирует дифференцировку миогенных клеток-предшественников посредством активации MyoD и Numb, ингибитора Notch, в дополнение к активации передачи сигналов кальциневрин-NFAT, которая играет роль в результирующей мышечной гипертрофии. Кроме того, нандролон повышает локальные уровни ИФР-1, что приводит к гипертрофии скелетных мышц. Интересно, что блокирование рецепторов ИФР-1 ослабляет реакцию скелетных мышц на андрогены, но не предотвращает полностью гипертрофию, подтверждая, что передача сигналов ИФР-1 играет важную, но не единственную роль в андроген-опосредованной гипертрофии волокон скелетных мышц. Эти механизмы дают представление об использовании нандролона при хронических заболеваниях, связанных с атрофией мышц, например, при ХОБЛ, диализ-зависимой ХБП и СПИДе. Следует отметить, что Хорстман и др. исследовали эффект однократной дозы нандролона во время полной гипсовой повязки на ногу у молодых мужчин и не обнаружили сохранения массы или силы скелетных мышц через 1 неделю. Отсутствие эффекта в этом исследовании может быть связано с короткими временными рамками или временем введения. Фактически, на крысиных моделях денервационной атрофии введение нандролона не ослабляло атрофию и не изменяло экспрессию генов в течение следующих 14 дней, когда введение препарата начиналось во время денервации; однако нандролон был эффективен при назначении через 28 дней после денервации со значительным снижением атрофии как через 7, так и через 28 дней. Эти результаты показывают, что влияние нандролона на мышечную атрофию может зависеть от времени, если измерять его в очень краткосрочной перспективе.

Что касается влияния нандролона на скелетно-мышечные травмы, была проведена значительная работа по оценке влияния нандролона на разрывы сухожилий вращательной манжеты плеча с использованием животных моделей. Хронические разрывы вращательной манжеты часто приводят к необратимой атрофии мышц, жировой инфильтрации и фиброзу, что затрудняет успешное восстановление и ухудшает результаты. В 2011 году Гербер и др. опубликовал исследование, в котором освободил сухожилие надостной мышцы двадцати кроликов. Десяти пациентам вводили НД внутримышечно, а остальные десять оставили в качестве контроля. Затем исследователи исследовали ретракцию надостной мышцы и оценили наблюдаемый объем жировой инфильтрации через 6 недель. В группе, получавшей нандролон внутримышечно, наблюдалось уменьшение ретракции надостной мышцы, уменьшение жировой инфильтрации и увеличение мышечной работы при стандартизированном сокращении по сравнению с контрольной группой.

Новое пилотное исследование

Введение

Сложная связь нандролона со здоровьем суставов выходит за рамки лечения в модели вращательной манжеты плеча. Интересно, что различные члены онлайн-сообществ бодибилдеров и дискуссионных форумов часто утверждают, что нандролон облегчает боль в суставах. Несмотря на то, что было проведено два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, показавших, что нандролон облегчает боль в костях при постменопаузальном остеопорозе, исследования, специально оценивающие боль в суставах, весьма ограничены. В 1987 году Берд и др. провели контролируемое исследование с участием женщин в постменопаузе с ревматоидным артритом, в котором группа вмешательства получала НД внутримышечно по 50 мг каждые 3 недели в течение 2 лет, не обнаружив существенной разницы в боли в суставах или костях по сравнению с контрольной группой, что оценивалось по визуальным аналоговым шкалам. Несмотря на неоднозначные результаты при ревматоидном артрите, есть два исследования, которые, хотя и ограничены, подтверждают роль нандролона в облегчении невоспалительной артралгии. Дарракотт и др. обнаружили, что по сравнению с плацебо еженедельное внутримышечное введение НД приводило к клиническому улучшению симптомов и показателей плотности костной ткани надколенника через 6 недель у пациентов с синдромом надколенниково-бедренной боли, состоянием, при котором пациенты испытывают перипателлярную боль в надколенниково-бедренном суставе. Совсем недавно было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование НД у 10 пациентов, перенёсших тотальную артропластику коленного сустава, и наблюдались в течение 1 года. Они обнаружили значительное улучшение силы квадрицепсов на протяжении всего послеоперационного периода в дополнение к улучшению оценки состояния коленного сустава (KSS) через 6 недель, 6 месяцев и 12 месяцев в группе, получавшей нандролон.

Нандролон действительно оказывает хорошо документированное положительное воздействие на кости и мышцы, а также есть качественные исследования, показывающие его пользу при остеопорозной боли в костях, и исторические документы о его эффективности при синдроме надколенниково-бедренной боли. Таким образом, разумно предположить, что неофициальные данные, приписывающие нандролону облегчение невоспалительной боли в суставах, могут быть точными. Кроме того, мужской гипогонадизм связан с такими сопутствующими заболеваниями, как диабет и ожирение, которые часто связаны со значительными и изнурительными болями в суставах. У таких пациентов добавление нандролона к схеме заместительной терапии тестостероном позволит избежать потенциального побочного эффекта ЭД, как обсуждалось ранее, что приведёт к появлению хорошо переносимого варианта обезболивания.

Цель пилотного исследования

Из-за нехватки исследований нандролона и объективного измерения невоспалительной боли в суставах было разработано новое проспективное пилотное исследование для количественной оценки и характеристики влияния НД на боль в суставах у мужчин с гипогонадизмом.

Методы

Участники исследования: Мужчины в возрасте 21–70 лет с диагнозом гипогонадизма (уровень тестостерона в сыворотке менее 300 нг/дл), которые в настоящее время использовали ЗТТ, были проверены на наличие болей в суставах в единственной крупной андрологической клинике в Хьюстоне с августа 2018 г. по январь 2019 г.

Вмешательство: Подходящие участники начали внутримышечное введение НД в дозе, равной половине их текущего режима тестостерона ципионата (например, участник, использующий 200 мг тестостерона ципионата еженедельно, будет продолжать эту дозу в дополнение к началу приема 100 мг НД еженедельно). Все остальные лекарства, включая дозу тестостерона, оставались неизменными на протяжении всего испытательного периода. Дозу НД также поддерживали постоянной до тех пор, пока не были собраны все данные.

Оценки: Существует несколько объективных шкал боли для количественной оценки боли в суставах. Чаще всего используется визуальная аналоговая шкала, но она слишком упрощена, поскольку боль многогранна, имеет множество дескрипторов и квалификаторов в дополнение к глубокому психологическому компоненту. Шкала боли при ревматоидном артрите (RAPS) представляет собой проверенный опросник, первоначально разработанный для оценки и характеристики уровней боли у взрослых с ревматоидным артритом. Он состоит из 24 утверждений о боли в суставах, которым пациенты присваивают значения от 0 (никогда) до 6 (всегда). Администратор суммирует эти оценки боли, при этом более высокие баллы означают более сильную боль. Затем оценки можно разделить на физиологический, аффективный, сенсорно-различительный и когнитивный компоненты. Эта шкала была выбрана потому, что она предлагает более полную оценку личного опыта пациента в отношении боли в суставах.

Каждый участник завершил RAPS до начала использования НД и через 8 недель после начала его использования. При первоначальном введении RAPS также регистрировались индивидуальные характеристики пациента. Это включало локализацию боли, а также текущее использование и дозировку обезболивающих препаратов.

Результаты

Сорок восемь подходящих пациентов завершили первоначальный опрос, и 18 мужчин (37,5%) ответили на запросы о последующем наблюдении. Медианная продолжительность терапии составила 62 дня, а медианная доза НД – 110 (100–150) мг. Средний возраст участников составлял 46 лет, расовый состав состоял из 15 европеоидов, 2 латиноамериканцев и 1 афроамериканца.

Из 18 мужчин, ответивших на просьбу о последующем наблюдении, 13 (72,2%) сообщили о заметном уменьшении болей в суставах, а 5 (27,8%) сообщили об уменьшении потребности в длительном приёме обезболивающих препаратов. Среди ответивших пациентов показатели боли снизились в среднем на 52%. Даже при учёте лиц, не ответивших на лечение, коллективное улучшение показателей боли, наблюдаемое в каждой из 4 подкатегорий RAPS, было статистически значимым и глубоким (Рисунок 2). Никаких нежелательных явлений отмечено не было.

Обсуждение

Несмотря на то, что исследование ограничено небольшим размером выборки, НД, по-видимому, оказывает заметное влияние на боль в суставах, согласно измерениям RAPS. Респонденты сообщили, что их дискомфорт уменьшился в среднем более чем наполовину. Примечательно, что многие пациенты также сообщили о снижении зависимости от лекарств от хронической боли, в том числе от давних рецептов на таблетки от других врачей. Сокращение потребления анальгетиков имеет первостепенное значение в условиях сегодняшнего опиоидного кризиса. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать эффекты НД среди более крупной исследуемой группы и понять его эффективность.

Выводы

На протяжении десятилетий тестостерон был единственным инструментом в арсенале андрологов для постоянного лечения мужского гипогонадизма. Однако благодаря возросшему интересу и новым исследованиям теперь существует больше возможностей, чем когда-либо, чтобы помочь бороться с последствиями этого клинического состояния. Нандролон является особенно эффективным лекарством, которое оказывает значительное благотворное влияние на боль в суставах у мужчин с гипогонадизмом, снижая их зависимость от обезболивающих и снижая показатели боли более чем наполовину. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы воспроизвести и охарактеризовать эти результаты в более широком масштабе, они предполагают новое показание к созданию замечательного препарата, который, по-видимому, имеет большие перспективы для будущего клинического использования. Становится все более очевидным, что область современной андрологии быстро развивается, предлагая постоянно расширяющиеся возможности оказания помощи пациентам новыми способами.