Влияние тренболона на разные ткани организма в сравнении с тестостероном
У мужчин гипогонадизм приводит к множеству пагубных последствий, включая потерю массы скелетных мышц и минеральной плотности костей (МПК), а также увеличение висцерального ожирения. Заместительная терапия тестостероном хотя и используется как решение этой проблемы, но заместительные дозы тестостерона приводят лишь к незначительному увеличению мышечной силы, МПК и к небольшому снижению ожирения. Напротив, супрафизиологическая концентрация тестостерона эффективно увеличивает массу скелетных мышц, уменьшает ожирение и увеличивает МПК у мужчин и на моделях орхиэктомированных животных (орхиэктомия – удаление яичек). Но вместе с этим такие дозировки тестостерона увеличивают риск развития побочных эффектов, из которых наиболее часто встречаются полицитемия и увеличение простаты. Тренболон является мощным синтетическим аналогом тестостерона, который не подвергается 5α-восстановлению до ДГТ. Из-за этого тренболон может вызывать замедление роста простаты и других андрогенных тканей, которые производят 5α-редуктазу. Это контрастирует с тестостероном, который имеет примерно в три раза большую эффективность в андрогенных тканях.
Здесь мы рассмотрим три исследования, в которых изучалось воздействие тренболона на мышечную массу, костную ткань, на уровень эритроцитов и рост простаты. В пилотном исследовании самцам крыс вводили либо тренболон, либо плацебо (инъекция масла) для того, чтобы узнать насколько сильно снизится уровень тестостерона и ДГТ на фоне применения трена.
В первом эксперименте изучалось влияние тренболона на мышечную, жировую и костную ткань у орхиэктомированных самцов. Всего в эксперименте принимали участие 6 групп, но нас интересуют только четыре: орхиэктомия + низкие дозировки тренболона (ОРХ + низкий ТРЕН; 1,0 мг/нед.); орхиэктомия + средние дозировки тренболона (ОРХ + сред ТРЕН; 3,5 мг/нед.); орхиэктомия + высокие дозировки тренболона (ОРХ + высокая доза ТРЕН; 7,0 мг/нед.) и орхиэктомия + тестостерона энантат (ОРХ + ТЭ; 7,0 мг/нед.).
Во втором исследовании изучалось влияние тренболона на увеличение простаты и мышцы, поднимающей задний проход (LABS). Из этого эксперимента интересны три группы: тестостерона энантат (ТЭ; 7,0 мг/неделю), низкие дозировки тренболона (ТРЕН; 1,0 мг/нед.) и половина низкой дозировки тренболона (ТРЕН; 0,5 мг/нед.).
Результаты экспериментов
Пилотный эксперимент: проверка доставки гормонов и подавление эндогенных половых гормонов
Разовая инъекция повышала концентрацию тренболона в сыворотке в течение 7 дней после инъекции (Рисунок 1). На 7-й день крысам вводили дополнительную инъекцию тренболона, в результате чего его пиковые концентрации (46,0±5,6 нг/мл) наблюдались на 9-й день. Таким образом, еженедельные инъекции приводили к устойчивому повышению уровня тренболона в сыворотке крови, причём пиковые концентрации наблюдались в течение 48 часов. В течение 10 дней введения тренболон также подавлял сывороточный тестостерон интактных животных на 80% и сывороточный ДГТ на 70 % по сравнению с группой плацебо.
Эксперимент 1: Исследование реакции мышц, костей, жировой ткани и тканей предстательной железы на введение тренболона
Увеличение дозы тренболона приводило к прогрессивному увеличению уровня тренболона в сыворотке (Рис. 2А). Сывороточный тестостерон составлял 1,9±0,1 нг/мл в группе плацебо (Рис. 2В) и повышался в 18 раз после введения TЭ. Уровень тестостерона был низким после ОРХ и во всех группах лечения ТРЕН. Уровень ДГТ в сыворотке составлял 284 ± 33 пг/мл в группе плацебо (Рис. 2 С) и повышался в 34 раза при введении TЭ (9774 ± 522 пг/мл). ДГТ был снижен после всех курсов лечения ТРЕН (ОРХ + низкий ТРЕН: 93±5 пг/мл; ОРХ + сред ТРЕН: 150±5 пг/мл; ОРХ + высокий ТРЕН: 182 ± 6 пг/мл).
В течение первых 3 дней после операции у животных ОРХ наблюдалось снижение прибавки в весе на 75% по сравнению с плацебо, и прибавка веса оставалась так же ниже на протяжении всего исследования (Рис. 3А). И TЭ, и ТРЕН (во всех дозах) восстановили прибавку в весе в течение первых 3 дней после ОРХ. Однако после начального 3-дневного периода после операции общий прирост веса постепенно снижался во всех группах так что при эвтаназии прирост веса во всех группах, получавших андрогены, был на 30–50% ниже, чем в группе плацебо и не отличается от ОРХ. Никаких различий в общей прибавке веса между введением TЭ и низким, средним ТРЕН не наблюдалось. ОРХ также снижала общее потребление пищи на протяжении всего эксперимента на 14% по сравнению с плацебо, и это снижение не предотвращалось никаким лечением андрогенами, но при этом более низкое потребление пищи объясняет потерю только части массы крыс.
ОРХ вызывала увеличение забрюшинной жировой массы на 18% по сравнению с плацебо (Рис. 4А). И наоборот, введение TЭ снижало массу жира на 27% по сравнению с ОРХ. Лечение ТРЕН также привело к дозозависимому снижению массы жира. В частности, низкая дозировка ТРЕН восстанавливал жировую массу до уровня группы плацебо, умеренная дозировка ТРЕН снижала жировую массу на 35 % по сравнению с ОРХ и на 23 % по сравнению с низкой дозировкой ТРЕН. Высокая дозировка ТРЕН снижала жировую массу на 43–51% по сравнению с плацебо, а также на 34% по сравнению с животными, получавшими TЭ.
ОРХ привела к снижению массы мышцы, поднимающей задний проход на 59% по сравнению с палцебо (Рис. 4В). Все виды лечения андрогенами полностью предотвращали это снижение и приводили к дополнительному увеличению на 35–40% по сравнению с плацебо. В конечном итоге масса этой мышцы во всех группах лечения была примерно в 3,3 раза больше, чем в группе ОРХ.
ОРХ привела к снижению массы простаты на 80% по сравнению с плацебо (Рис. 4С). Введение TЭ и высокого уровня ТРЕН увеличивало массу простаты на 84% и 68% соответственно, тогда как ни низкий, ни средний ТРЕН не увеличивали массу простаты выше плацебо. В конечном итоге низкий уровень ТРЕН привёл к тому, что простата оказалась на 34% меньше, чем при лечении TЭ. Никаких различий в массе простаты между лечением высокой дозировкой ТРЕН и TЭ не наблюдалось.
ОРХ также снижала массу почек на 10% по сравнению с плацебо. Введение TЭ предотвратило это снижение и привело к дальнейшему увеличению массы почек на 14% по сравнению с плацебо. Аналогичным образом, низкий ТРЕН полностью предотвращал потерю массы почек, вызванную ОРХ, тогда как средний и высокий ТРЕН увеличивали массу почек на ~19% по сравнению с плацебо. Введение средних и высоких доз ТРЕН повышало уровень гемоглобина на ~8–10% по сравнению с плацебо и ОРХ. Орхиэктомия также приводила к снижению общего минерального содержания кости (BMC) и общей BMD на 12–14% по сравнению с плацебо. И наоборот, введение TЭ предотвращало вызванное ОРХ влияние на кости и приводило к увеличению общего BMC на 11–12% и общей BMD. Кроме того, все виды лечения ТРЕН дозозависимо улучшали вызванное ОРХ негативные эффекты: низкие дозировки ТРЕН увеличивали общую МПК на 6%, лечение средними дозировками ТРЕН увеличивало общую МПК на 9%, высокие дозировки ТРЕН увеличили общую МПК на 9%, по сравнению с ОРХ.
Эксперимент 2: Исследование реакции простаты и бульбокавернозной мышцы (LABC) на введение тренболона интактным самцам крыс
При эвтаназии уровень тренболона в сыворотке составлял 13,7±0,6 нг/мл у животных, получавших низкую дозировку ТРЕН, и 4,8±0,3 нг/мл у животных, получавших половину от этой дозировки ТРЕН (Рис. 6А). Уровень сывороточного тестостерона составлял 5,7±1,5 нг/мл в группе плацебо и повышался в девять раз при введении TЭ (53,0±4,5 нг/мл; Рис. 6В). Сывороточный тестостерон снижался до почти неопределяемых концентраций при лечении как низкой дозировкой ТРЕН, так и вдвое меньшей дозировкой ТРЕН. Уровень ДГТ в сыворотке составлял 962±198 пг/мл в группе плацебо и повышался примерно в 13 раз у животных, получавших TЭ (12 288±1 037 пг/мл), тогда как уровень ДГТ был ниже значений плацебо при лечении низким ТРЕН (126±4 пг/мл) и ещё ниже в группе получавшей половину этой дозы ТРЕН (88±2 пг/мл) (Рис. 6 С).
Исходно масса тела была одинаковой во всех группах. Прибавка массы тела снижалась в одинаковой степени при всех видах лечения андрогенами и этот эффект стал максимальным на 21й день эксперимента (Рис. 7А). Комбинированная масса забрюшинного и висцерального жира также снижалась на 25% при лечении TЭ и незначительно снижалась на 13–16% при лечении обеими дозировками ТРЕН (Рис. 7В).
Введения TЭ увеличивало массу простаты на 59% (Рис. 8А). Низкий ТРЕН поддерживал массу простаты на уровне группы плацебо, что в конечном итоге приводило к тому, что простата была на 31% меньше, чем после лечения TЭ. Лечение с половиной низкой дозировки ТРЕН привело к незначительному снижению массы простаты на 22%.
Масса мышечного комплекса LABC увеличивалась на 21–38% у животных, получавших TЭ и ТРЕН (Рис. 8В), без каких-либо различий между любым лечением андрогенами. Соотношение LABC/простата, которое иллюстрирует анаболическое/андрогенное соотношение, не изменилось при лечении TЭ (Рис. 8С). После лечения низкой дозировкой ТРЕН соотношение LABC/простата увеличилось на 12%. В конечном итоге лечение с половиной низкой дозы ТРЕН привело к самому высокому соотношению LABC/простата, значение, которое было на 53% выше, чем при лечении с низким ТРЕН, на 72% выше, чем ы группе плацебо и на 92% выше, чем при введении TЭ.
Результаты исследований показывают, что ТРЕН предотвращает вредные изменения в составе тела, связанные с орхиэктомией, в той же степени, что и супрафизиологические концентрации TЭ. Наблюдалось, что:
1) Независимо от дозы ТРЕН и супрафизиологический TЭ вызывали одинаковые миотрофические реакции в андроген-чувствительном мышечном комплексе LABC как у интактных, так и у ОРХ животных
2) ТРЕН частично предотвращал ОРХ-индуцированную потерю костной массы примерно в той же степени, что и у интактных животных супрафизиологический TЭ
3) В равных дозах ТРЕН был несколько более липолитическим, чем TЭ в висцеральном жире. Напротив, самые низкие дозы ТРЕН поддерживали массу простаты и концентрацию гемоглобина на нормальном уровне как у интактных, так и у орхиэктомированных животных, тогда как супрафизиологический TЭ и высокие дозы ТРЕН вызывали увеличение простаты и/или повышение уровня гемоглобина. Таким образом, при наименьших дозах ТРЕН, по-видимому, имеет более высокое и клинически благоприятное анаболическое/андрогенное соотношение, чем супрафизиологический ТЕ.
Есть подозрение, что ТРЕН действует на мышечную ткань через:
1) Активацию андрогенных рецепторов, поскольку тренболон обладает в три раза большим сродством к АР, чем тестостерон
2) Активацию эндогенных факторов роста (например, ИФР-1 или фактора роста фибробластов) и/или повышенная чувствительность скелетных мышц к таким факторам роста
3) Антикатаболические механизмы, связанные со снижением уровня активности эндогенных глюкокортикоидов.
Очевидно, что андрогены влияют на развитие мужских вторичных половых признаков, скелетных мышц, костей и жира, а также других тканей. Тестостерон является основным циркулирующим эндогенным андрогеном, который вызывает биологические реакции после ядерного взаимодействия с АР или через негеномные сигнальные пути. Однако в тканях, которые сильно экспрессируют 5α-редуктазу (например, в простате), тестостерон трансформируется в ДГТ, что увеличивает его андрогенную активность в этих тканях. Таким образом, увеличение простаты является проблемой, связанной с заместительной терапией тестостероном у мужчин с гипогонадизмом. В исследованиях самые низкие дозы ТРЕН не вызывали увеличения простаты у ОРХ или интактных животных, тогда как супрафизиологический TЭ и самая высокая доза ТРЕН увеличивали массу простаты до одинаковой величины. Эти результаты интересны, учитывая, что ТРЕН связывается с АР примерно в три раза сильнее, чем TЭ, и сродством, примерно равным сродству ДГТ. В отличие от тестостерона, некоторые анаболические стероиды (например, 19-нортестостерон) превращаются в менее мощные метаболиты под действием 5α-редуктазы или не являются субстратами для 5α-редуктазы. В результате тренболон в первую очередь метаболизируется до менее мощной 17α-изоформы (трендиона у людей), что лежит в основе его равной эффективности в тканях, которые высоко экспрессируют 5α-редуктазу по сравнению с теми, у которых её нет (например, скелетные мышцы).
Некоторые андрогены также подвергаются ароматизации in vivo (например, превращению тестостерона в эстрадиол) и впоследствии оказывают системные или тканеспецифические эффекты, опосредованные рецепторами эстрогена. Ароматизация тестостерона важна для развития костей у мужчин, о чем свидетельствует выявление нескольких мужчин, страдающих врожденным дефицитом ароматазы, приводящим к остеопении, которая поддается лечению эстрадиолом, но не тестостероном. И наоборот, на ряд побочных эффектов, обычно связанных с супрафизиологическим введением андрогенов, влияет чрезмерная системная или тканеспецифическая ароматизация андрогенов, включая гинекомастию, задержку жидкости и преждевременное закрытие эпифизов. Данные in vitro показывают, что тренболон и его первичные метаболиты относительно неэстрогенны. Кроме того, сообщалось, что тренболон не подвергается ароматизации из-за своей 3-оксотриеновой структуры, хотя существуют противоречивые сообщения относительно влияния тренболона на циркулирующие эстрогены у млекопитающих. Вполне вероятно, что антиэстрогенные эффекты и явно неароматизируемые свойства тренболона частично лежат в основе слегка сниженного костно-защитного эффекта, которые наблюдались после лечения ТРЕН животных ОРХ. Эти результаты могут предоставить дополнительные доказательства того, что защитное действие андрогенов на кости частично опосредовано системной и/или тканеспецифической ароматизацией в эстрогены.
