Влияние разных дозировок тестостерона на изменение мышечной массы и силы
Изменение мышечной массы и силы под воздействием разных доз тестостерона
Тренировки с отягощениями улучшают мышечную массу, силу и некоторые показатели физических функций у пожилых людей. Напротив, терапия тестостероном у пожилых мужчин с низким или низким нормальным уровнем тестостерона неизменно приводит только к увеличению мышечной массы тела. Как у молодых, так и у здоровых мужчин старшего возраста изменения мышечной массы тела и размера мышц во время терапии тестостероном зависят от дозы андрогенов и концентрации циркулирующего тестостерона. Тем не менее, в то время как некоторые исследования андрогенов у пожилых мужчин сообщили об улучшении мышечной силы и показателей физических функций, другие исследования не смогли подтвердить эти улучшения при применении андрогенов.
Причины неспособности продемонстрировать последовательное улучшение показателей мышечной силы и физических функций у пожилых мужчин при приёме добавок тестостерона не ясны. Возможно дозы тестостерона, использованные в разных исследованиях, были относительно небольшими и приводили лишь к небольшому увеличению уровня тестостерона в сыворотке в участников, у которых средний исходный уровень тестостерона находился в нижнем нормальном диапазоне. Предположительно более высокие дозы тестостерона при введении здоровым пожилым мужчинам будут связаны с большим увеличением уровня тестостерона в сыворотке, массы скелетных мышц и максимальной произвольной силы и, следовательно, с большим улучшением показателей физической функции. Мы рассмотрим влияние разных доз тестостерона на несколько показателей физической функции у здоровых пожилых мужчин, чья базовая выработка тестостерона была подавлена введением агониста гонадотропин-рилизинг-гормона длительного действия (ГнРГ).
Дизайн исследования
Рассматриваемое исследование было двойным слепым рандомизированным. Оно состояло из 4-недельного контрольного периода, 20-недельного введения тестостерона и 16-недельной фазы восстановления. Лечение состояло из ежемесячных инъекций агониста ГнРГ длительного действия (Lupron депо, 7,5 мг) для подавления выработки эндогенного тестостерона, а также еженедельных инъекций после одного из пяти режимов дозирования тестостерона. В этом исследовании приняли участие 60 здоровых мужчин в возрасте 60-75 лет. Субъекты, соответствующие критериям отбора, были случайным образом распределены для получения тестостерона энантата внутримышечно еженедельно в одной из пяти схем дозировки: 25, 50, 125 или 300 мг/нед. Все мужчины получали ежемесячные инъекции агониста ГнРГ длительного действия на этапе лечения, начиная с 1-го дня.
Мужчинам было рекомендовано воздерживаться от всех упражнений с отягощениями и интенсивных упражнений на выносливость, но им было разрешено продолжать другие привычные занятия на протяжении всего исследования. За две недели до рандомизации испытуемым назначали диету, стандартизированную по потреблению энергии на уровне 150 кДж/кг/день и потреблению белка на уровне 1,3 г/кг массы тела в день. Эти инструкции подкреплялись каждые 4 недели диетологом, а потребление питательных веществ субъектом проверялось путём анализа трёхдневных журналов питания.
Тесты физических функций отражают обычные повседневные действия, включая подъем по лестнице и ходьбу. Однако базовые показатели этих здоровых мужчин уже могут находиться в пределах нормальных значений. Следовательно, тесты физических функций были несколько модифицированы.
Подъем по лестнице. В первом случае испытуемым предлагалось как можно быстрее подняться на платформу по четырём ступенькам (общая высота 0,66м). Поддержка поручней не допускалась, за исключением случаев, когда это необходимо для равновесия. Было проведено три испытания с перерывами в одну минуту между испытаниями. Для расчёта мощности подъёма по лестнице (Вт) использовались самое быстрое время, достигнутое при подъёме, вес тела испытуемых, общая высота подъёма и ускорение силы тяжести. Модифицированный подъём по лестнице Маргарии состоял из 12-ступенчатого подъёма по 14-ступенчатой лестнице, которая заканчивалась 8-футовой платформой; время записывалось на средних 4 ступенях подъёма (подъем на средние четыре ступени 0,69 метра), а мощность рассчитывалась, как указано выше.
Временное начало (TUG). Этот тест использовался для оценки функциональной мобильности. Испытуемые поднимались со стандартного безрукого стула, проходили 10 метров, разворачивались вокруг маркера и возвращались в сидячее положение, выполняя эти манёвры как можно быстрее. Реле давления, установленное на сиденье, запускало таймер, когда субъект поднимался со стула, и останавливало часы, когда субъект возвращался. Было проведено пять попыток с перерывом в одну минуту между попытками; лучшее время было засчитано в зачёт TUG.
Скорость ходьбы (м/с) определялось с использованием фотоэлектрических элементов и таймеров. Испытуемым было дано указание пройти измеренный маршрут при двух условиях: с обычной скоростью ходьбы или как можно быстрее. Самое короткое время из трёх испытаний использовалось для расчёта скорости ходьбы в каждом из двух условий. Испытуемые также прошли 400-метровую дистанцию по промеренной дорожке как можно быстрее. Было проведено одно испытание со временем прохождения дистанции, измеренным с помощью портативного секундомера.
Двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию использовали для определения аппендикулярной тощей мягкой ткани (ALST), рассчитываемой по сумме безжировых масс рук и ног. Были использовали модели прогнозирования, связывающие ALST с массой скелетных мышц всего тела (SMM), количественно определённой с помощью многосрезовой магнитно-резонансной томографии (МРТ). Значения SMM были указаны в кг и как индекс массы скелетных мышц (SMMI, SMM/Ht 2 ), чтобы учесть возможные различия в размерах. Максимальная произвольная сила в упражнении по жиму ногами измерялась как максимум одного повторения, 1ПМ с использованием тренажёра для жима ногами сидя с пневматическим сопротивлением. Тесты проводились в двух или трёх повторах, при этом особое внимание уделялось стандартизации начального сгибания колена (приблизительно 90°), постановки стопы и выполнения полного диапазона движений. После ознакомления испытуемые выполняли разминку, включая 5-минутные упражнения на велоэргометре или беговой дорожке. Перед попытками достижения 1ПМ испытуемые выполняли все меньше подъёмов с более тяжёлыми весами. Первоначальные нагрузки были установлены на уровне 50% от расчётного 1ПМ субъекта. Попытки выполнения 1ПМ чередовались с двухминутными интервалами отдыха и продолжались до тех пор, пока 1ПМ не был идентифицирован как наибольший вес, поднятый за весь диапазон движений. Испытания на прочность проводились дважды в течение одной недели в непоследовательные дни, при этом оценки должны были находиться в пределах 5%. Несоответствие этому критерию потребовало проведения третьего испытания. Только 10% испытуемых потребовался третий тест, и никому не потребовался четвёртый. Наибольшее значение в испытаниях принималось за 1ПМ.
Силу мышц-разгибателей колена и бедра нижних конечностей определяли с использованием проверенного силового прибора для ног. Схема движений в этом упражнении аналогична упражнению для жима ногами, за исключением того, что испытуемые толкают как можно сильнее и быстрее, используя только правую ногу, при этом ступня точно расположена на ножной педали. Пиковая мощность (ватты и Вт/кг массы тела) рассчитывалась с использованием массы маховика и частоты его вращения. Испытуемых ознакомили с процедурами, попросили выполнить разминку и расположили так, чтобы колено было согнуто на 90°. Испытания продолжались до тех пор, пока не было достигнуто плато. Локальную мышечную выносливость разгибателей голени и бедра определяли с помощью жима ногами. Испытуемые выполнили как можно больше повторений жима ногами в полном диапазоне движений, используя нагрузку 80% от их индивидуального базового 1ПМ.
Результаты
Из 60 мужчин 46 завершили все этапы исследования; 13 в группе 25 мг/нед, 12 в группе 50 мг/нед, 11 в группе 125 мг/нед и 10 в группе 300 мг/нед. Доза 600 мг/неделю была отменена из-за высокой частоты эритроцитоза и отёков ног. Исходные характеристики всей выборки из 60 мужчин были описаны ранее; 44 мужчины, включённые в этот анализ, существенно не отличались от общей выборки ни по одной из исходных характеристик. Кроме того, не было существенных различий между четырьмя группами лечения на исходном уровне по возрасту, росту, весу, общему или свободному тестостерону в сыворотке, а также по каким-либо показателям мышечной деятельности или физических функций. Изменения уровней общего и свободного тестостерона в сыворотке увеличивались в зависимости от дозы. После лечения минимальный уровень общего тестостерона в сыворотке составлял 176±34, 274±18, 852±111 и 1784±173 нг/дл для групп, принимавших дозы 25, 50, 125 и 300 мг/неделю соответственно. После лечения уровни свободного тестостерона в сыворотке для тех же четырёх дозовых групп составляли 19±4, 63±33, 80±11 и 215±25 пг/дл.
Скелетная мышечная масса
Увеличение массы скелетных мышц зависело от дозы (Рисунок 1А). Масса скелетных мышц значительно увеличилась по сравнению с исходным уровнем в группах доз 125 (8,5 ± 4,0%) и 300 (11,1 ± 4,3%) мг/нед. Индекс массы скелетных мышц (масса скелетных мышц, делённая на квадрат роста) также увеличивался в зависимости от дозы при введении тестостерона. Изменения массы скелетных мышц и индекса массы скелетных мышц были значимо связаны с изменениями силы жима ногами 1ПМ. Однако ни SMM, ни SMMI не были существенно связаны с силой ног или какими-либо показателями физических функций.
Показатели производительности мышц
Не было никакой связи между исходным уровнем общего или свободного уровня тестостерона и базовой силой жима ногами. Значительное увеличение, зависящее от дозы и концентрации тестостерона, наблюдалось для изменений максимальной произвольной мышечной силы (Рисунок 1В) . Субъекты, получавшие 300 мг Т (уровень в сыворотке = 1784нг/дл), продемонстрировали значительное увеличение силы жима ногами (+19%), в то время как у субъектов, получавших 25 мг Т (уровень в сыворотке = 176 нг/дл), не наблюдалось никаких изменений.
Рисунок 1C иллюстрирует существенные различия в изменении мощности ног (Вт) между четырьмя группами доз тестостерона. Эти изменения положительно коррелировали с дозой тестостерона. Изменения силы ног по сравнению с исходным уровнем для четырёх групп лечения составили -2±24%, 5±29%, -2±27% и 24±18% соответственно. Увеличение по сравнению с исходным уровнем, наблюдаемое в группе дозы 300 мг/неделю, было статистически значимым. Никакой существенной связи не наблюдалось между изменениями силы ног и изменениями общего или свободного тестостерона в сыворотке.
Утомляемость мышц, определяемая по повторениям жима ногами до отказа при 80% от 1ПМ, существенно не изменилась ни в одной группе (Рисунок 1D). Изменения утомляемости существенно не коррелировали с дозой тестостерона, изменениями общего или свободного тестостерона.
Изменения в показателях физической функции, основанных на результатах
Время и мощность подъёма по лестнице при четырёхступенчатом подъёме по лестнице и модифицированном подъёме по лестнице Маргарии существенно не изменились ни при какой дозе (Рисунок 2А и В). Способность подниматься по лестнице не была связана с дозой или концентрацией тестостерона.
Изменения в тестах ходьбы (обычный и быстрый темп на дистанции 6м и быстрый темп на дистанции 400м) для четырёх групп, получавших дозу тестостерона, показаны на Рисунке 2С и Е. Ни при какой дозе не наблюдалось существенных изменений, а также не было значимой корреляции между дозой или концентрацией тестостерона и скоростью ходьбы.
Время прохождения теста TUG не различалось между группами. Было отмечено значительное изменение по сравнению с исходным уровнем при приёме 125мг/нед (на 12% быстрее) Рисунок 2F. Однако это изменение статистически не отличалось от других групп. Не было выявлено значимой взаимосвязи между изменениями ни в одном из шести показателей физической функции. Аналогичным образом, изменения массы скелетных мышц, максимальной произвольной силы, силы ног или утомляемости не коррелировали с изменениями показателей физических функций.
Выводы
Введение тестостерона здоровым пожилым мужчинам было связано с дозозависимыми изменениями массы скелетных мышц, максимальной произвольной силы жима ногами и силы ног. Введение тестостерона не улучшало показатель утомляемости мышц ног. У здоровых пожилых мужчин не наблюдалось заметных улучшений в показателях физических функций таких как ходьба, подъём по лестнице или вставание со стула и прохождение дистанции, даже после приёма супрафизиологических доз тестостерона. Изменения концентрации тестостерона и мышечной силы, вызванные введением тестостерона, не коррелировали с изменениями показателей физической функции у здоровых пожилых мужчин.
Несмотря на значительный прирост массы скелетных мышц и максимальной произвольной силы, введение тестостерона не улучшило физические функции. Производительность при выполнении физических задач, таких как ходьба, зависит от силы и мощности групп мышц, необходимых для выполнения этой физической задачи. На очень низком уровне физической функции эта зависимость более или менее линейна: по мере увеличения силы производительность этой физической функции улучшается. На определённом уровне мышечной силы производительность при выполнении физической задачи достигает асимптоты (практически это плато в результатах); Дальнейший прирост силы за пределами этой асимптоты, как ожидается, не улучшит производительность в этой физической задаче. Помимо мышечной силы и мощности, существуют и другие факторы, определяющие производительность при выполнении физических задач. Нервно-мышечная адаптация играет важную роль в улучшении функций во время тренировок с отягощениями. Вполне возможно, что нервно-мышечная адаптация, необходимая для перевода прироста мышечной массы в функциональные улучшения, может занять больше 20 недель. Пейдж и его коллеги отметили улучшение комплексного показателя физической функции после одного года лечения тестостероном или комбинированным режимом тестостерона и финастерида.
Другие предполагают, что преобразование прироста силы в улучшение физических функций может потребовать когнитивной, поведенческой или функциональной тренировки. Систематический обзор эффективности прогрессивных силовых тренировок с отягощениями у пожилых людей показал, что тренировки с отягощениями улучшают мышечную силу, являющуюся показателем мышечной работоспособности, но не уменьшают физическую инвалидность. Авторы предположили, что тренировки с отягощениями, возможно, придётся сочетать с функциональными/поведенческими тренировками, чтобы перевести прирост силы в функциональные улучшения. Подобные предостережения могут применяться и к другим анаболическим методам лечения, таким как тестостерон, основной эффект которого заключается в увеличении массы скелетных мышц. Для достижения функциональных улучшений могут потребоваться дополнительные сосудистые и/или биохимические механизмы, и вполне возможно, что терапия тестостероном не смогла вызвать эту сосудистую и биохимическую адаптацию.
Потенциальное применение тестостерона в качестве средства, способствующего терапии, должно быть ограничено признанием его потенциальных побочных эффектов. Эритроцитоз является наиболее частым побочным эффектом терапии тестостероном в РКИ с участием мужчин среднего и старшего возраста. Дополнительные побочные эффекты включают прыщи, жирность кожи, болезненность и увеличение молочных желёз, отёки ног и обострение апноэ во сне. Терапия тестостероном может способствовать росту метастатического рака простаты.
