Влияние оксиметолона соло на мышечную массу и силу у людей на диализе
Влияние оральных анаболических стероидов на мышечную массу и силу у людей на гемодиализе
Потеря белка и энергии является распространённым неблагоприятным последствием терминальной стадии заболевания почек и связана с нарушением реабилитации и увеличением заболеваемости и смертности. Люди с терминальной стадией заболевания почек часто имеют слабую мускулатуру. Более того, низкая масса скелетных мышц у пациентов, находящихся на гемодиализе (МГД), связана с повышенной смертностью. Таким образом, можно ожидать, что увеличение мышечной массы и силы у диализных пациентов, улучшат их способность к физической нагрузке и их выживаемость.
Терапия анаболическими андрогенными стероидами является многообещающей дополнительной терапией для лечения атрофии скелетных мышц при хронических заболеваниях. Парентерально вводимые анаболические стероиды могут увеличивать мышечную массу у взрослых без ХБП , а также у пациентов с МГБ. Преимущество оксиметолона состоит в том, что его можно принимать перорально, и он проявляет более высокую анаболическую активность и более низкий андрогенный эффект, чем тестостерон. Несколько исследований показали увеличение тощей массы (FFM) у людей без ХБП, принимавших оксиметолон, но таких исследований у пациентов с ХБП не проводилось. Оксиметолон также увеличивал антропометрические показатели, сывороточный альбумин и мышечную массу тела у пациентов, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе. Рассматриваемое исследование изучало, может ли пероральный приём оксиметолона улучшить белково-энергетический статус и увеличить массу скелетных мышц у пациентов с МГБ, а также возможные механизмы, которые могут вызывать такие изменения.
Исследование
Это 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено у пациентов, перенёсших МГД в отделении гемодиализа. Пациенты, участвовавшие в протоколе лечения, были рандомизированы в одну из двух двойных слепых групп лечения. Одна группа принимала оксиметолон (таблетка по 50 мг два раза в день) в течение 24 недель. Другая группа таким же образом принимала плацебо, которое по внешнему виду было идентично оксиметолону. Распределение лечения не было известно ни пациентам, ни их врачам, ни кому-либо внутри или за пределами исследования. Если во время исследования выявлялись серьёзные нежелательные явления, пациента переводили в открытую фазу, в течение которой пациент продолжал получать лечение оксиметолоном или плацебо в соответствии с первоначальным назначением лечения. Однако если было принято решение, что серьёзное нежелательное явление вероятно или могло быть вызвано протоколом лечения, лечение прекращалось. Критериями включения:
· Возраст 20 лет и старше
· Лечение МГП в течение не менее 3 месяцев
· Kt/V мочевины в одном пуле 1,2 или выше на лечение МГП (это параметр эффективности диализа)
· Отсутствие лечения андрогенами или глюкокортикоидами в течение 6 месяцев до начала исследования
Пациенты с сахарным диабетом, активными злокачественными новообразованиями, тяжёлыми заболеваниями сердца, лёгких или печени, инсультами или хронической инфекцией в течение 1 года после начала исследования, а также с любыми иммунологическими или воспалительными нарушениями были исключены из исследования.
Диета, состав тела и мышечная сила
Каждые 4 недели все пациенты вели трёхдневный учёт питания. Ежедневное потребление белка определялось по рассчитанному белковому эквиваленту общего содержания азота. Состав тела оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на следующий день после лечения гемодиализом до и после периода исследования. Силу хвата также измеряли три раза на каждой руке во время каждого посещения, чередуя каждое измерение хвата между правой и левой руками с помощью динамометра.
Биопсия скелетных мышц и лабораторные анализы
Биопсия мышц правой широкой латеральной мышцы проводилась в начале и в конце исследования. Мышечные анализы включают:
· Идентификацию уровней мРНК с помощью ПЦР-амплификации в реальном времени для миостатина
· IGF-I, вариантов сплайсинга IGF-1Ea и IGF-1Ec, IGF-2, рецептора IGF-1 (IGF-1R) и IGF-2R, IGF-связывающие белки 2–6 (IGFBP 2–6)
· Тяжёлые цепи миозина (MyHCs)
· Измерение концентраций белков IGF-I и IGF-II
После 12-часового ночного голодания кровь собирали непосредственно перед гемодиализом в середине недели для биохимических измерений, включая тестостерон, лютеинизирующий гормон и кортизол перед исследованием, каждые 4 недели и в конце исследования. Пациенты также сделали анализ крови для тестов на безопасность, которые включали общий анализ крови, функциональные тесты печени и определение простатспецифического антигена.
Результаты исследования
Пациенты
Восемьдесят семь пациентов соответствовали критериям включения. Из них 41 пациент (44 пациента либо отказались от участия, либо были исключены) получал либо оксиметолон, либо плацебо. Двадцать два пациента были отнесены к контрольной группе плацебо, а 19 человек — к группе оксиметолона.
Анализ крови
На исходном уровне не было существенных различий между группами лечения и плацебо. Креатинин сыворотки увеличился на 1,2±2,8 мг/дл в группе оксиметолона, но существенно не изменился в группе плацебо. Уровни сывороточных АСТ, АЛТ, а также общего и прямого билирубина также значительно увеличились в группе оксиметолона по сравнению с группой плацебо. Однако аномальное стойкое повышение общего билирубина >2 мг/дл или АСТ/АЛТ более чем в три раза превышающее верхний предел нормального диапазона существенно не отличалось между двумя группами.
Безжировая масса, жировая масса, мышечная сила, площадь поперечного сечения мышечных волокон и диета
В ходе исследования наблюдалось значительно большее увеличение безжировой массы (FFM; 2,59 кг) и снижение жировой массы (FM; 1,32 кг) в группе, получавшей оксиметолон, по сравнению с группой плацебо. По сравнению с исходными значениями, в группе, получавшей оксиметолон, наблюдалось значительное увеличение FFM и снижение FM. Площадь поперечного сечения мышечных волокон 1го типа продемонстрировала значительно большее увеличение в группе, получавшей оксиметолон, по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Это значительное положительное изменение площади поперечного сечения волокон 1го типа в группе оксиметолона было вызвано уменьшением площади поперечного сечения в группе плацебо. Действительно, в группе плацебо наблюдалось значительное уменьшение по сравнению с исходным уровнем площади поперечного сечения волокон как типа 1, так и типа 2. Увеличение силы хвата было значительно выше в группе, принимавшей оксиметолон, чем в группе, принимавшей плацебо (2,61 кг).
У пациентов, принимавших оксиметолон, наблюдалось значительно большее снижение потребления энергии по сравнению с группой плацебо, хотя ни в одной из групп не было выявлено значительной разницы между начальными и конечными значениями потребления энергии. Не было существенной разницы в изменении потребления белка между группами, но на 24-й неделе потребление белка значительно увеличилось в обеих группах.
Уровни мРНК и белка в широкой латеральной мышце
У пациентов, принимавших оксиметолон, наблюдалось несколько изменений в уровнях мРНК в мышцах, которые согласуются со стимулированием белкового анаболизма. Наблюдалось значительно большее увеличение уровней мРНК скелетных мышц для MyHC 2×, IGF-1R и IGF-2R в группе, получавшей оксиметолон, по сравнению с группой, принимавшей плацебо. При лечении оксиметолоном также наблюдалось значительное увеличение по сравнению с исходным уровнем уровней мРНК скелетных мышц для IGF-IEc, MyHC 2× и IGF-2R. В группе плацебо единственным значительным изменением по сравнению с исходным уровнем было снижение мРНК IGF-1R. IGFBP 1–6 существенно не изменились ни в одной группе.
Гормональные профили
У мужчин наблюдалось снижение общего тестостерона в сыворотке в группе оксиметолона, по сравнению с группой плацебо через 24 недели. Общий сывороточный тестостерон значительно снизился в группе, принимавшей оксиметолон, и значительно вырос в группе, принимавшей плацебо. У мужчин наблюдалось значительно большее снижение уровня ПСА в сыворотке крови в группе оксиметолона по сравнению с группой плацебо. Сывороточный ПСА незначительно повысился только в группе плацебо.
Безопасность
В течение 24-недельного периода исследования 2 из 21 пациента (9,52%) в группе оксиметолона выбыли из исследования из-за побочных эффектов. Один субъект отказался от участия из-за нежелательного увеличения веса (без отёков). Другой пациент был исключён из исследования из-за изменения функции печени. Все показатели функции печени в сыворотке крови вернулись к норме в течение 1 месяца после прекращения приёма оксиметолона. Другие побочные эффекты у пациентов, принимавших оксиметолон, включали угри (52,4%), аменорея (23,8%), уменьшение менструаций (4,8%), алопецию (4,8%), гирсутизм (4,8%), понижение голоса (9,5%) и снижение ЛПВП сыворотки (14,3%).
Заключение
Увеличение FFM и силы хвата, а также снижение FM в группе, принимавшей оксиметолон, было значительно больше, чем в группе плацебо. Кроме того, по сравнению с исходным уровнем, в группе оксиметолона наблюдалось увеличение FFM, силы хвата, показателей физического функционирования и площади поперечного сечения мышечных волокон 1го типа, а также снижение FM. Таким образом, оксиметолон показал значительное положительное влияние на состав тела, мышечный метаболизм, силу и массу. Однако это также увеличило частоту незначительных побочных эффектов и немного усилило дисфункцию печени.
Увеличение FFM при лечении оксиметолоном было существенным, в среднем 3,24±1,74 кг. Более того, наблюдалось значительно большее увеличение FFM в группе оксиметолона в среднем на 2,59 кг по сравнению с группой плацебо. Поскольку ни у одного пациента не было признаков отёков, большая часть прироста FFM, предположительно, приходилась на протоплазму. Факт снижения FM является дополнительным свидетельством того, что у пациентов, получавших лечение оксиметолоном, нарастала протоплазма. Кроме того, наблюдалось значительно большее снижение FM в группе оксиметолона, чем в группе плацебо, в среднем на -1,32 кг. Другие результаты подтверждают вероятность того, что увеличение FFM при приёме оксиметолона было частично вызвано увеличением мышечной массы. Эти результаты включают повышение уровня креатинина в сыворотке перед диализом, повышение уровня мРНК нескольких факторов роста в мышцах и увеличение площади поперечного сечения мышечных волокон 1 типа.
Снижение FM на 1,73±2,77кг у пациентов, получающих оксиметолон, согласуется с известными липолитическими эффектами андрогенов. Существенных изменений в дневном потреблении калорий не произошло, а зарегистрированная ежедневная физическая активность существенно не изменилась. Потребление белка увеличилось в одинаковой степени в обеих группах. Именно рандомизированный дизайн и разница в изменениях между группами подтверждают причинно-следственную связь вмешательства.
Мышечная сила обычно напрямую коррелирует с мышечной массой, и поэтому, если мышечная масса увеличилась, можно было бы ожидать увеличения силы. Более того, пациенты, принимавшие оксиметолон, сообщили об увеличении физической работоспособности. Отчёты пациентов показали улучшение физической функции. Кроме того, безопасные тренировки с отягощениями привели к увеличению мышечной силы, а также к улучшению физического функционирования, по оценкам самих участников.
Примечательно, что существенного повышения уровня белка IGF-1 и IGF-2 в скелетных мышцах не наблюдалось. Слабая корреляция уровней мышечной мРНК с экспрессией белков IGF-1 и IGF-2 может иметь несколько причин. Уровни мРНК измерялись только в начале исследования и через 24 месяца в конце исследования. Возможно, что экспрессия IGF-1 и IGF-2 временно повысилась, способствовала наблюдаемым анаболическим изменениям в составе тела и увеличению мышечной силы, а затем снизилась до уровня, близкого к исходному, до того, как была проведена вторая биопсия мышц. Также возможно, что один или несколько посттранскрипционных процессов могут изменить синтез этих белков IGF, несмотря на повышение уровня их мРНК. MyHC является основным сократительным белком в скелетных мышцах и отвечает за ряд сократительных свойств различных типов волокон. Уровень MyHC 2× значительно увеличивается у пациентов с МГД, когда им назначают анаболический агент.
