Влияние ибутаморена на плотность костей
Введение
Ряд данных свидетельствует о том, что гормон роста (ГР) может быть полезен при лечении остеопороза благодаря своим анаболическим свойствам. ГР стимулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов in vitro. В зависимости от вида и клеточной линии ГР также увеличивает выработку остеобластами инсулиноподобных факторов роста I и II (ИФР-1 и ИФР-2), оба из которых являются митогенными, усиливают дифференцировку остеобластов человека и, вероятно, являются важными местными регуляторами ремоделирования кости. Кроме того, ГР стимулирует костеобразование и увеличивает прочность кортикальной кости у старых крыс.
Старение человека связано со снижением концентрации в сыворотке гормона роста и ИФР-1. Это снижение может способствовать уменьшению костной массы, сопровождающему старение. Рекомбинантный гормон роста человека (рГР) увеличивает маркеры обновления костной ткани, что указывает на общее усиление ремоделирования костей у здоровых пожилых женщин и пожилых женщин с остеопорозом и взрослых с дефицитом ГР. Рекомбинантный ГР (3мг подкожно три раза в неделю), назначаемый женщинам в постменопаузе, повышал остеокальцин, маркер костеобразования, примерно на 40% от исходного уровня к 3 месяцам лечения. У мужчин старше 60 лет приём гормона роста в течение 6 месяцев слегка увеличивал костную массу поясничного отдела позвоночника (1,6%). На основании гистоморфометрических изменений было показано стимулирование костного обмена у взрослых с дефицитом ГР, получавших рГР. Хотя стимуляция скелета не привела к увеличению объёма трабекулярной кости, толщина кортикального слоя значительно увеличилась. В то время как сам по себе ГР снижал минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у взрослых с дефицитом ГР после 1 года лечения, 15 долгосрочных исследований рГР у взрослых с дефицитом ГР действительно показали увеличение МПКТ на 18 месяцев. Первоначальное снижение костной массы после введения гормона роста может быть результатом воздействия гормона на ускорение обеих сторон уравнения баланса костной ткани: формирования и резорбции. Неизвестно, приведёт ли это увеличение костного обмена к клинически значимому увеличению костной массы после длительного применения у пожилых людей.
МК-677 представляет собой перорально активный непептид спиропиперидин, который, функционально неотличим in vitro и in vivo от пептида 6, высвобождающего гормон роста, относительно селективного стимулятора секреции гормона роста. МК-677 усиливает пульсирующее высвобождение гормона роста, что приводит к устойчивому повышению уровня ИФР-1, и хорошо переносится после перорального введения животными, здоровыми молодыми мужчинами, а также пожилыми мужчинами и женщинами.
Исследования, представленные в настоящем документе, предоставляют данные о зависимости влияния дозы МК-677 на обмен костной ткани с использованием хорошо установленных биохимических показателей у здоровых пожилых людей, а также у взрослых с функциональными нарушениями.
Материалы и методы
Предметы
В первых двух исследованиях для участия были отобраны 82 здоровых пожилых добровольца мужского или женского пола (возраст 65–85 лет). На основании истории болезни, физического осмотра, электрокардиограммы, анализа мочи, анализа крови и обычного химического анализа сыворотки все субъекты имели хорошее здоровье. Единственными разрешёнными лекарствами были стабильные дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы, <1000 мг ацетаминофена в день и до одной таблетки аспирина в день. В третьем исследовании у 105 пожилых мужчин и женщин (возраст 65–94 лет), находившихся амбулаторно, наблюдался уровень ИФР-1 в сыворотке <165 нг/мл (50-й процентиль для возраста). Дефицит силы в мышцах-разгибателях или сгибателях колена и соответствовали объективным критериям нарушений опорно-двигательного аппарата, были набраны из сообщества в 10 центрах по всей территории США.
Дизайн исследования
Исследование подбора доз у здоровых пожилых людей
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах с целью предварительной оценки переносимости и активации резорбции костей под действием МК-677 23 здоровых пожилых человека получали 10 или 25 мг МК-677 ежедневно или плацебо в течение 14 дней (n = 10–12/группа). Мочу собирали для определения перекрёстных связей N-телопептидов (NTX) и креатинина до лечения и на 14-й день. Клинические и лабораторные данные по безопасности и концентрации ИФР-1 в сыворотке определяли до лечения и на 14-й день лечения.
Четырёхнедельное исследование безопасности и переносимости у здоровых пожилых людей.
В этом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах 50 здоровых пожилых людей были рандомизированы для при’ма МК-677 (n = 30) или плацебо (n = 20). Субъекты получали либо плацебо в течение 4 недель, либо 25 мг МК-677 ежедневно в течение первых 2 недель, а затем 50 мг МК-677 ежедневно в течение последних 2 недель. Кровь собирали примерно в 9:00 утра, перед лечением и через 28 дней для определения сывороточного ИФР-1 и сывороточного остеокальцина. Клинические и лабораторные данные по безопасности были определены до и после лечения.
Девятинедельное исследование с участием пожилых пациентов с функциональными нарушениями
В этом двойном слепом многоцентровом пилотном исследовании в параллельных группах амбулаторные пожилые мужчины и женщины, которые соответствовали объективным критериям скелетно-мышечных нарушений получали МК-677 или плацебо. Пациенты были рандомизированы для приёма плацебо в течение 9 недель или 5, 10 или 25 мг МК-677 ежедневно в течение 2 недель с последующим приёмом 25 мг МК-677 ежедневно в течение последующих 7 недель. Этот дизайн был выбран для повторной оценки зависимости «доза-реакция» с точки зрения безопасности и концентрации ИФР-1 в сыворотке у ослабленных пожилых людей перед длительным воздействием максимальной дозы. Кровь собирали примерно в 9:00 утра для анализа сывороточного остеокальцина и костно-специфической щелочной фосфатазы (BSAP) перед лечением и в конце 9-й недели. Мочу собирали для определения NTX и креатинина. Образцы сыворотки и мочи замораживали до последующего анализа. Клинические и лабораторные данные по безопасности, включая креатинин сыворотки, определялись до начала лечения и в конце 9-й недели.
Полученные результаты
Исследование подбора доз у здоровых пожилых людей
Исходные средние (SE) концентрации ИФР-1 в сыворотке в группах плацебо, 10 мг и 25 мг MK-677 составляли 145, 121, и 139 нг/мл соответственно. После 2 недель лечения 10 мг и 25 мг МК-677 ежедневно у здоровых пожилых людей среднегеометрическое процентное изменение (SE) от исходного уровня ИФР-1 в сыворотке составило ~33% и 55%, соответственно, оба показателя были значительно выше, чем ответ после приёма плацебо, составлявший –14%. Среднее увеличение NTX в моче на 10% и 17% наблюдалось после лечения 10 мг и 25 мг МК-677 соответственно. МК-677 не был связан со значительным изменением BSAP в сыворотке после этого короткого интервала лечения.
Четырёхнедельное исследование безопасности и переносимости у здоровых пожилых людей.
Средние исходные концентрации ИФР-1 в сыворотке в группах плацебо и МК-677 составляли 104 нг/мл и 125 нг/мл соответственно. Лечение МК-677 (25 мг/день в течение 2 недель, а затем 50 мг/день в течение 2 недель) повышало уровень ИФР-1 в сыворотке крови на 85% на 2 неделе и на 94% на 4 неделе, что было значительно выше, чем при приёме плацебо - ответ составил 3%, и 1% на 2-й и 4-й неделе соответственно. У 26 субъектов (мужчин и женщин вместе взятых) МК-677 повышал сывороточный остеокальцин в среднем на 8% на 4-й неделе по сравнению со снижением на 26% у 19 субъектов в группе плацебо. Снижение в группе плацебо было связано с мужчинами. При раздельном анализе женщин не наблюдалось значительного снижения по сравнению с исходным уровнем сывороточного остеокальцина в группе плацебо. У женщин MK-677 повышал уровень остеокальцина в сыворотке на 42% на 4-й неделе.
Девятинедельное исследование с участием пожилых пациентов с функциональными нарушениями
Средние исходные концентрации ИФР-1 в сыворотке крови в группах плацебо и МК-677 составляли 100 нг/мл и 95 нг/мл соответственно. Лечение MK-677 в течение 9 недель (в дозе 25 мг/день в течение последних 7 недель) повышало уровень ИФР-1 в сыворотке примерно на 68% по сравнению с 4% после лечения плацебо. Данные о биохимических маркерах костного обмена представлены в таблице ниже. Лечение МК-677 в течение 9 недель увеличивало остеокальцин в сыворотке на 29,4% и BSAP в сыворотке на 10,4% у этих пожилых пациентов с функциональными нарушениями. Увеличение сывороточного остеокальцина и сывороточного BSAP было одинаковым у мужчин и женщин. После 9 недель лечения МК-677 также увеличил содержание NTX в моче на 22,6%. Увеличение содержания N-телопептида в моче было одинаковым у мужчин и женщин и независимо от того, нормализовалось ли оно по объёму клубочкового фильтрата или креатинина в моче. Кроме того, изменение исходного уровня остеокальцина в сыворотке коррелировало с изменением исходного уровня ИФР-1 в сыворотке. Никакие другие корреляции не были статистически значимыми.
Безопасность и переносимость
Лечение МК-677 в целом хорошо переносилось пациентами пожилого возраста, основываясь на обзоре клинических и лабораторных побочных эффектов. Ни у одного пациента, получавшего МК-677, не было серьёзных побочных эффектов, связанных с приёмом препарата. В трёх исследованиях, описанных здесь, только двое субъектов, получавших МК-677, прекратили лечение из-за нежелательных явлений, которые, были связаны с приёмом препарата (один из-за лёгкого головокружения/усталости и одышки, а другой из-за ощущения тепла по телу). Потенциально опосредованные гормоном роста клинические побочные эффекты, такие как скелетно-мышечная боль и задержка жидкости, были ограничены лёгкой или умеренной интенсивностью и не приводили к прекращению исследования. О жалобах на опорно-двигательный аппарат сообщили 14% и 11% субъектов, получавших МК-677 и плацебо, соответственно. О задержке жидкости сообщили 4% и 5% субъектов, получавших MK-677 и плацебо, соответственно. Был один отчёт о синдроме запястного канала у субъекта, получавшего МК-677, и не было жалоб на болезненность молочных желёз или гинекомастию.
С лабораторной точки зрения, гипергликемия была наиболее частым побочным эффектом после лечения МК-677. В 9-недельном исследовании у пяти пациентов (6%) доза МК-677 была снижена с 25 до 10 мг из-за гипергликемии (глюкоза натощак >140 мг/дл). Трое из этих пациентов (3,6%) с устойчиво повышенным уровнем глюкозы, несмотря на снижение дозы, впоследствии были исключены из-за гипергликемии. В 2х и 4хнедельных исследованиях повышенные значения глюкозы в сыворотке в диапазоне от 126 мг/дл до 162 мг/дл были отмечены у 23% и 20% участников соответственно, но ни один из участников не был исключён из-за гипергликемии в этих исследованиях. В этих исследованиях среднее увеличение уровня глюкозы по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших MK-677, колебалось от 5% до 10%. Иногда отмечалось повышение активности печёночных сывороточных трансаминаз. В 4хнедельном исследовании у 7% субъектов (n=2), получавших MK-677, наблюдалось обратимое (на 1,5–2,5 больше верхнего предела нормы) повышение значений сывороточных трансаминаз. Повышение трансаминаз не было отмечено в 2х или 9инедельных исследованиях ни у одного субъекта, получавшего МК-677. Наконец, в 9инедельном исследовании наблюдалось среднее увеличение пролактина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем на 27%, но значения после лечения оставались в пределах физиологического диапазона.
Заключение
В двух исследованиях на здоровых пожилых мужчинах и женщинах пероральное введение МК-677 повышало сывороточный ИФР-1 и биохимический маркер обмена костной ткани при введении в течение 2х и 4хнедельного периода лечения в диапазоне доз 10-50 мг один раз в день. В последующем исследовании с участием пожилых мужчин и женщин с функциональными нарушениями пероральное введение до 25 мг МК-677 один раз в день увеличивало показатели как резорбции кости, так и костеобразования при введении в течение 9инедельного периода лечения. Это демонстрация того, что костный метаболизм можно стимулировать у пожилых людей путём хронического приёма пероральных средств, стимулирующих секрецию гормона роста.
В первых двух исследованиях, о которых сообщается здесь, реакция на МК-677 с точки зрения безопасности и влияния на обмен костной ткани изучалась у здоровых пожилых людей, прежде чем приступить к изучению биологических эффектов МК-677 у пожилых людей с функциональными нарушениями. После 2 недель лечения 10 мг и 25 мг МК-677 у здоровых пожилых людей наблюдалось среднее увеличение содержания NTX в моче на 10% и 17% соответственно. Отсутствие увеличения уровня BSAP в сыворотке, вероятно, отражает очень короткую продолжительность исследования и, возможно, более медленный ответ, поскольку в клинических исследованиях рГР имел различное влияние на BSAP в сыворотке. После 2 недель лечения 25 мг, а затем 2 недель лечения 50 мг МК-677, наблюдалось среднее увеличение сывороточного остеокальцина на 8% у здоровых пожилых людей. В этом исследовании в группе плацебо наблюдалось снижение уровня остеокальцина в сыворотке на 25%. Это неожиданное снижение не произошло из-за технических проблем. Необъяснимое снижение может быть связано с относительно небольшим количеством обследованных субъектов и известной вариабельностью маркеров костного обмена. Следует отметить, что повышение уровня остеокальцина в сыворотке было более очевидным у пожилых женщин в исследовании (42%), что может отражать в целом более высокую скорость обновления скелета у пожилых женщин. Таким образом, в краткосрочной перспективе большее влияние МК-677 на женщин не является удивительным, хотя в первом исследовании не наблюдалось никакого дифференциального эффекта с точки зрения реакции NTX в моче. Более того, в долгосрочном исследовании (см. ниже) не наблюдалось гендерных различий ни в отношении маркеров костеобразования, ни в отношении резорбции кости. Ни одно из исследований не предоставило окончательных данных о зависимости биохимических маркеров от дозы из-за дизайна исследования и/или его короткой продолжительности. Тем не менее, они предоставили доказательства того, что лечение МК-677 действительно влияет на динамику скелета и что препарат можно безопасно назначать пожилым людям.
Третье исследование дало возможность изучить долгосрочное влияние МК-677 на биохимические маркеры обмена костной ткани у ослабленных пожилых людей. Хотя дизайн исследования препятствовал окончательной оценке зависимости от дозы, исследование было достаточно продолжительным и с достаточно большим количеством участников, чтобы можно было определить реакцию биохимических показателей резорбции и формирования кости. У пожилых людей с функциональными нарушениями лечение МК-677 в течение 9 недель увеличивало сывороточный остеокальцин на 29,4%, BSAP на 10,4% и экскрецию НТХ с мочой на 25,3%. В этом 9инедельном исследовании не было различий в реакции между мужчинами и женщинами. Увеличение как NTX в моче, так и остеокальцина в сыворотке (средний ответ для обоих полов) было выше у пожилых людей с функциональными нарушениями по сравнению со здоровыми пожилыми людьми, вероятно, из-за более длительного лечения у этих пациентов. Вполне возможно, что для установления максимального эффекта на маркеры потребуются ещё более длительные испытания.
Было показано, что инъекции рГР повышают маркеры обмена костной ткани у здоровых пожилых женщин и пожилых женщин с остеопорозом, а также у взрослых с дефицитом ГР. Среднее увеличение сывороточного остеокальцина на 29% после 9 недель лечения МК-677 близко к 40% увеличению маркеров костеобразования после 12 недель лечения рГР (8 ЕД подкожно три раза в неделю) у женщин с остеопорозом, о котором сообщил Клемменсен. Однако использование ГР у пожилых пациентов может быть ограничено из-за частого возникновения побочных эффектов, таких как задержка жидкости или необходимости снижения дозы из-за побочных эффектов со стороны опорно-двигательного аппарата. MK-677 может снизить частоту этих побочных эффектов, создавая более физиологичный характер высвобождения гормона роста, который может лучше переноситься с точки зрения толерантности к глюкозе и задержки жидкости. Исследования, представленные здесь, не выявили существенной токсичности, связанной с МК-677 в отношении задержки жидкости и побочных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы, хотя лечение было связано с увеличением уровня глюкозы в крови натощак, что потребовало снижения дозы или прекращения приёма у 6% и 3,6% пациентов соответственно.
В отличие от доступных в настоящее время средств для лечения остеопороза, которые в основном являются антирезорбтивными и подавляют ремоделирование, ГР и МК-677 оказывают стимулирующее действие на ремоделирование кости. Предыдущие комбинированные исследования гормона роста и лечения бисфосфонатами или кальцитонином предполагали более «выгодный» баланс оборота без доказательств улучшения ответа на МПК (максимальную прочность костей). Однако вопрос о том, является ли кальцитонин адекватным ингибитором резорбции, и несколько парадоксальные ответы на комбинацию памидроната и гормона роста указывают на необходимость дополнительных исследований таких комбинаций.
